Seal on LaDonna Lopossa foto, mis aitab lugu rääkida. Ta kõik naeratab ja lamab rohult ebamääraselt Betty Grable'i enda kalmistu krundil. Portree oli tema abikaasa idee - nende koos oldud aastakümnete vältel näib George, teise nimega hr No Serious, kunagi näinud vimma, mis talle ei meeldinud, kuid juustukooki poseeris just LaDonna.
Seotud sisu
- Suured lootused uut tüüpi geeni järele
- San Luisi oru salajased juudid
"OK, " ütles George, "võta nüüd su särk seljast."
"George!"
Klõpsake nuppu.
Ühest küljest on see rumal läbilõige 60-aastasest naisest kardiganis ja mõistlikes sandaalides Winlockis, Washingtonis, ühel päikesepaistelisel päeval 2000. aasta mais. Teisest küljest on see pilguheit võimalikule tulevikule, mille teaduses on lahendatud hirmutav probleem. Just nii seisid LaDonna ja George silmitsi tema surmava vähiga, mitte lihtsalt ei surnu surnuaiast mööda, vaid tegid selle keskel ringi.
Kolm kuud enne seda lamas LaDonna Olümpias haiglavoodis kardina tõmbamist. Vabanemiseks oli palju: neli kasvanud last, mitu lapselast, sõbrad kirikus, hea abielu. (Ärge kunagi pange tähele, et seal lebades ütles George valjuhäälselt õdedele, et ta kavatseb trellide taha lüüa, et leida teine naine, mida ta mõistis kui tema veidrat palli püüdlust meelt leevendada.) Ta oli valmis jätma kõik ja kõik need asjad ja rohkem valu pärast.
Tema põrn, mis oli tavaliselt alumise vasaku ribi all ja mis ei olnud suurem kui virsik, oli valgete verelibledega nii hõivatud, nagu see oli kantalupi. Vaevalt ta kõndida suutis. Tema nahk oli kummituslik, tema veres oli ohtlikult punaliblesid. Hingata oli tüütu töö. Regulaarne oksendamine. Torkivad valud sügavalt tema luudes, kus luuüdi väsitas meeletult valgeid rakke ehk leukotsüüte. Korduvad palavikud. Ja külm, kummaliselt, lakkamatult külm : ta külmutas haiglatekkide all.
Ta oli liiga vana ja liiga haige, et teha luuüdi siirdamist, mis oli verehaiguse, kroonilise müeloidleukeemia (CML) kurnav, väga riskantne ravi. Ta oli juba proovinud teist standardset CML-ravi, võimsa ühendi interferooni regulaarseid annuseid. Kuid see süvendas tema iiveldust, palavikku ja luuvalu, kuna ta loobus ravimitest, tule, mis võib. Kuna nende leukeemiavastases võitluse arsenalis polnud midagi järele jäänud, lasksid arstid alla Dilaudidile, mis on morfiini derivaat - narkootiline valuvaigisti. See oli rahustav, lohutav ja tema seisundis oleva patsiendi jaoks oli see muidugi lõpp.
George oli suurema osa oma asjadest ära andnud ja reserveerinud U-Hauli veoauto, et oma asjad Lõuna-Californiasse vedada, kuhu ta koliks koos ühe nende pojaga. Tema matuste muusika valiti välja, sealhulgas ka „Sest mulle on palju antud”, mida laulavad lapselapsed. Kui haigla soovitas LaDonna kolida hospidalisse, viis George ta hoopis koju ja järgis arsti nõuandeid laste kutsumiseks; Terry, Darren ja Stephen lendasid Los Angelese piirkonnast üles ja Kelly sõitis oma kohast Winlockist üle. Ükshaaval läksid nad magamistuppa, istusid LaDonna voodi ääres ja jätsid hüvasti.
CML on üks neljast täiskasvanu leukeemia põhiliigist, kuid see pole tavaline, tabas Ameerika Ühendriikides igal aastal 5000 inimest. Reeglina on see surmav, enamus patsiente sureb viie aasta jooksul pärast diagnoosimist. Esimene faas, muidu normaalsete valgete vereliblede varjamatu plahvatus, võib kesta kuid või aastaid; patsiente hoiatab haigusseisundist sageli rutiinne vereanalüüs. Kui haigust ei kontrollita, muutuvad valged rakud üha ebanormaalsemaks, väljastades helter-skelli luuüdi teatud tüvirakkudest, mida nimetatakse müeloidseteks rakkudeks; sellised leukotsüüdid lõhkevad kapillaare, koormavad elundeid ja lämbuvad kudesid hapniku kandvate punaste vereliblede väljatõrjumisega. Arstid väidavad, et haiguse kulg on erakordselt etteaimatav, kuid selle kellavärk on teadlastele ka võimaluse andnud: kandes CML-i liikumapanevaid molekulaarseid käike ja vedrusid, mõistavad nad seda paremini kui ükski teine vähk.
Kord, 1999. aasta detsembri alguses, sõitis George LaDonnaga Olympia haiglasse vaatama ja peatus Safewayl ajalehte ostma. Hr No Serious on innukas lugeja, ta oli isegi korraks LaDonnaga raamatupoodi juhtinud ja ta söödas paberit oma haigla toas. Nagu juhtus, tegi eksperimentaalne leukeemiaravi siis pealkirju. Associated Press teatas, et "leukeemia pill hoiab lubadust", teatas CML-i patsientide verearv normaalse kuu aja jooksul pärast ravi alustamist. "Seejärel viidi uuring läbi Portlandi Oregoni tervise- ja teadusülikoolis (OHSU).
George kiirustas haiglaruumist välja LaDonna onkoloogi leidmiseks.
Sekkumise eesmärk
Järsk, looklev, puudega ääristatud tee viib põhilinnakusse, mis asub 574 jala kõrguse Marquami mäe tipu lähedal ja paistab udustel päevadel hõljuvat linna kohal nagu muinasjutu loss. Teine marsruut kuni OHSU-ni on Portlandi õhutramm: kaks Šveitsis toodetud läikivat terasest gondlit hõljuvad kõrgel Interstate 5 kohal asuvatel kaablitel, vilistades inimesi edasi-tagasi Willamette jõe läänekalda ja serva lähemale jääva haigla platvormi vahel kui kaldalt lahkuvad südamehaigused, võiksid patsiendid seda soovida.
Brian Druker saabus OHSU-sse 1993. aastal, aastaid enne trammi ehitamist ja kõrvaloleva vahekäigu kuulsuste galerii seinapildil oleks pilt temast. Pikk, nii sirge ja heleda jalaga kui hallhääl, pehmekõnega Druker oli 38 ja oli just üheksa aastat veetnud Bostonis Harvardi meditsiinikooli kuuluvas Dana-Farberi vähiinstituudis. "Ma nägin, et vähk on jälgitav probleem, " meenutas ta teadusteed, mille ta valis pärast California ülikooli San Diegos asuva meditsiinikooli lõpetamist. "Inimesed hakkasid saama vihjeid ja vihjeid ning mulle lihtsalt tundus, et see oli minu elu jooksul tõenäoliselt teaduse ja avastuse saamine."
Dana-Farberis maandus Druker laborisse, kus uuriti, kuidas normaalne inimese rakk põhjustab kiiret kasvu - pahaloomulisi kasvajaid. Lab keskendus muu hulgas ensüümidele, valkudele, mis muudavad teisi molekule nende lagundamise teel (näiteks soolestiku ensüümid aitavad toitu seedida) või ühendavad neid (karvanääpsude ensüümid konstrueerivad siidiseid keratiinkiude). Ensüümid osalevad ka ahelreaktsioonides, kus üks ensüüm aktiveerib teise ja nii edasi, kuni saavutatakse mõni keeruline rakuline funktsioon; seega saab rakk kontrollida sellist protsessi nagu kasvamine või jagunemine, käivitades ühe reaktsiooni, näiteks esimese doomino peatamisega. Labori juhataja Thomas Roberts'i käe all õppis Druker arvukaid koeproovides ensüümide jälgimise ja mõõtmise tehnikaid, viies lõpuks CML-i kaasatud meetoditele.
Töötades välja üksikasjad selle kohta, miks see konkreetne ensüüm on CML-i võti, oli kaasatud sadu teadlasi kogu maailmas - uuringud, mis viiksid mitme Nobeli preemia saamiseni -, kuid siin on põhimõtteliselt koht, kus Druker alguse sai:
Esiteks on kõigil CML patsientidel valgeverelibledes ensüüm renegaat.
Teiseks on ensüüm ise BCR-ABL-i nimelise veidra geeni toode, mis moodustub ühe müeloidse tüvirakkude jagunemise käigus ja edastatakse seejärel miljarditele järeltulijatele: kahe kromosoomi tipud - need spindlistruktuurid, mis DNA-d talletavad - vahetavad tegelikult kohti, mis põhjustab eraldatud geenide BCR ja ABL sulandumise (vt illustratsiooni). Uus mutantne BCR-ABL geen asub omapärases kromosoomis, mille avastasid 1960. aastal Pennsylvania ülikooli teadlased. See mikroskoobi kaudu nähtav “Philadelphia kromosoom” on CML-i tunnus.
Kolmandaks, BCR-ABL ensüüm on normaalse ensüümi kuri kaksik, mis aitab kontrollida valgete vereliblede tootmist. Kuid nagu sisse lülitatud asendisse lüliti, kannustab mutant metsiku vohamist, mis on leukeemia.
Te ei pidanud olema Harvardi arst, et näha, et üksainus surmavat leukeemiat põhjustav ensüüm oli teadlaste sõnul atraktiivne sekkumise sihtmärk. Ja tõepoolest, teadlased olid siis otsimas leida või leiutada ühendeid, mis võiksid blokeerida ensüümi BCR-ABL.
Druker ja tema Bostoni kaastöötajad töötasid spetsiaalselt loodud antikehade abil välja uue viisi ensüümi aktiivsuse mõõtmiseks - tööriista, mis osutub hindamatuks CML-i võimalike raviviiside hindamisel. Tekstiiliga kaetud doktorikraadiga kaelasidemeid kandv arst rajas Druker teistes uurimiskeskustes konkurente, et leida ravim, mis pärsib vähki, keelates kriitilise ensüümi ja säästab soodsa hinnaga tervislikke kudesid. Traditsiooniliselt pommitas vähiravi abil keha vaiba abil võimasid ravimeid, tappes nii terveid kui ka vähirakke - tsütotoksiline keemiaravi, nimetavad arstid seda. Alternatiivne sihipärane teraapia oleks vähiga võideldes paremini väiksema kaasneva kahjuga või vähemalt oli see mõte, mis hoidis Drukerit sageli laboris kella 23-ni.
Siis hakkasid asjad lagunema. “Minu abielu oli lagunenud. Ma ei olnud see, mida te nimetaksite pühendunud abikaasaks. Olin pühendunud teadlane ja teadlane ning arst. Ja see läks maksma. ”(Druker ja tema naine lahutasid pärast kaks aastat kestnud abielu ja lahutati hiljem.)
Siiski, arvas Druker arvukate avaldatud uuringute ja uhkete ensüümide mõõtmise tehnika abil oma jõupingutusi, oli ta valmis Harvardi redelil juhendajast abiprofessoriks tõusma. “Istusin Dana-Farberi meditsiinilise onkoloogia juhatajaga maha, ” meenutas Druker. "Ta vaatas mu kokkuvõtte ja ütles:" Ma lihtsalt ei usu, et see töö siia kuhugi läheb. "" Tõlge: "Mulle öeldi, et mul pole Dana-Farberis tulevikku."
“See oli kohutav, ” meenutas ta. “Olin masenduses. Kuid see sundis mind tõesti ütlema: kas ma usun endasse? Kas ma kavatsen selle ära teha, midagi muuta? ”
Kasvav mure
Drukeri lähenemisviisi kirjeldada palus üks teadlane, et see seisneb visaduses ja visaduses ideest lahti laskmisel.
"Ma arvan, et sisuliselt on ta häbelik inimene, " ütles teine. "Aga sellel" - vähkkasvajateraapial - "ta on nagu ristiinimene."
"Ta võtab kõik, mis on keeruline, ajab selle meelde ja annab võimalikult lihtsa tõlgendamise ja sekkumise."
„Kui küsite küsimuse, on ruumis vaikus, peaaegu ebamugav vaikus ja olete nagu, kas ta kuulis mind isegi? Enne vastuse andmist mõtleb ta asjad läbi. ”
"Ta laseb teadusel rääkida."
Druker kasvas Minnesota Püha Pauluse neljast lapsest noorimana ja õppis riigikoolides, pakkudes suurepäraseid matemaatika- ja loodusteadusi. Tema isa oli 3M-s keemik, kelle töö trükiprotsesside alal oli patenteeritud. Tema ema oli kodutütar, kes osales kooli hoolekogu poliitikas ja kandus edutult riigi seadusandliku ametikoha järele. Pärast keemia kraadi omandamist UC San Diegos jäi ta edasi ja 1978. aastal, mis oli tema esimene aasta meditsiinikoolis, kirjutas ta 16-leheküljelise paberi, milles vihjas tulevikule, mida ta aitaks luua. Pikka aega sinises tindis vooderdatud märkmikpaberile kirjutatud ja pealkirjaga „Vähi kemoteraapia” järeldas see, et kunagi, kui vähiravimite toimet mõistetakse „biokeemilises mõttes”, peaks vähi keemiaravi valdkond tegema edusamme juba tehtud edusammudest kaugemale. ”
Pärast seda, kui Dana-Farberi vähiinstituut andis talle põrmu, andis Druker uue otsuse. "Kui ma siia Oregonisse kolisin, oli minu eesmärk tuvastada ravimifirma, kellel oli CML-i jaoks ravim, ja viia see kliinikusse, " ütles ta.
Ta oli varem kohtunud Šveitsi ravimifirma Ciba-Geigy biokeemiku Nick Lydoniga (kes ühineb 1996. aastal Sandoziga, et moodustada Novartis). Lydon oli teinud koostööd Drukeri endise laboriülema Robertsiga. "Ma helistasin oma sõbrale Nick Ciba-Geigy juures ja ta ütles:" Meil on, mida te otsite. "" Selle nimi oli STI571. Ettevõtte keemikud olid seda ja teisi ühendeid sünteesinud, otsides uut põletikuvastast ravimit, kuid nad olid teada saanud, et see võib ka katseklaasis ensüümide aktiivsuse blokeerida. Siiski polnud nad veel päris täpselt otsustanud, mida selle ühendiga peale hakata.
1993. aasta augustis sai Druker Šveitsist oma esimese partii vedelat STI571 ja teist kandidaatühendit. Kasutades ensüümide mõõtmise vahendit, mida ta aitas arendada, kinnitas ta, et STI571 pärssis tugevalt ensüümi BCR-ABL, mis kuulub ensümaatide klassi, mida tuntakse türosiini kinaasidena; teine ühend tegi seda ainult nõrgalt. Samuti valas ta väikese koguse STI571-d sõrmkübarasuuruste anumate salve, milles olid CML-i patsiendilt saadud vedelikud ja elusad valged verelibled. Druker lootis, et rakkude kasv aeglustub või peatub. Veelgi parem, rakud surid. Pealegi ei kahjustanud tervislikele rakkudele antav suur kogus STI571. "Briani panus oli kriitiline, " meenutas Lydon, veendes ettevõtet "selles suunas liikuma".
Kuid muidugi on tee kriipsutatud lootuste juurde sillutatud eksperimentaalsete ravimitega, mis katseklaasis nägid kohutavad välja, kuid ei õnnestunud inimestel. Skeptikud tõid välja, et kehas on tööl sadu erinevaid türosiinkinaasi ensüüme. Ja nad lisasid, et kas ravim, mis blokeeris üht, ei blokeeriks ka paljusid teisi ja põhjustaks füsioloogilist laastamist? "Paljud näitlejad väitsid, et spetsiifiliste proteiinkinaasi inhibiitorite väljatöötamine on võimatu", - kirjutas Californias La Jolla Salki instituudi biokeemik Tony Hunter ajakirjas Journal of Clinical Investigation .
Teaduslikud ideed ei juurdu nagu võililleseemned, mis on viljastatud viljakale pinnale. Nad vajavad advokaate, inimesi, kes tahavad võita . Druker ühendas ühenduse, tehes rohkem katseid, näiteks indutseerides labori hiirtel CML-i vormi ja allutades nad STI571-le. See kõik kõrvaldas loomade haiguse. “Panin nädalas sisse arvatavasti 60–80 tundi, ” meenutas Druker, kes oma vähese vabal ajal võistles jalgrattavõistlustel - spordis, mis nõuab kõrget valu taluvust ja teadlikkust, millal pakist välja murda. “Minu elu oli neil päevil see, et ma töötaksin [laboris], trennisin, sööksin ja magaksin.” Tema sõnul ajendasid teda tema sõnul CML-i patsiendid, kes olid suremas.
Pärast 1997. aastat, avaldades arvukad uuringud kaastöötajatega Portlandis ja Šveitsis, uskus Druker, et ühend on valmis kasutamiseks inimestel. Novartis ei olnud sellega nõus. Esiteks, kui koertele oli antud ravimit intravenoosselt, kippus see põhjustama verehüüvete tekkimist kateetri lõpus. Novartise keemikud veetsid mitu kuud vedelat ravimit pillidena formuleerides. Kuid kui teadlased andsid koertele suuri annuseid, ilmnesid loomadel maksakahjustuse nähud. Mõned ettevõtte ametnikud, meenutas Druker, soovitasid projekti täielikult lõpetada.
Kuid koerte maksakahjustus teda ei jahmunud; keemiaravi on ju hävitav. "Me teadsime, kuidas anda inimestele toksilisi vähiravimeid, " ütles ta.
Järgmine asi, mida Druker tegi, ei pruukinud olla ebaseaduslik, kuid see polnud kindlasti koššer. Ta möödus Novartisist ja läks otse toidu- ja ravimiametisse, et uurida, kas ta on kogunud piisavalt andmeid inimkatse alustamiseks. "Helistasin FDA toksikoloogi ja ütlesin:" Siin on probleem. " Ja ta ütles: "Minu jumal, teil on palju andmeid, arvatavasti võtaksime selle rakendusega vastu." "Seejärel rääkis Druker Novartisile, mida ta teinud oli. "Sattusin kuuma veega, sest olin läinud nende selja taha."
Lõpuks manustas Druker 1998. aasta juunis FDA loal jätkamiseks STI571 inimesele, 68-aastasele Oregoni mehele, kellel oli CML. "See oli peaaegu antimajanduslik, " meenutas Druker, "kuna me olime valmis juba 1996. aasta novembris ja siin oli see poolteist aastat hiljem."
Ta oli värvanud kliinilise uuringu läbiviimiseks kaks silmapaistvat onkoloogi: Moshe Talpazi Houstoni MD Andersoni vähikeskuses ja UCLA Charles Sawyersi. Kõik kolmes linnas kaasatud CML-i patsiendid olid läbinud interferoonravi ja kas nad ei olnud paranenud või olid taastunud. Ükski inimene ei olnud luuüdi siirdamise kõlblik.
Järk-järgult suurendades STI571 annust, täheldasid arstid umbes kuue kuu jooksul, et astronoomiliste valgevereliblede arv, mis hõlmas peaaegu 100 000 rakku kuupsentimeetris, langes alla 10000 raku, mis on hästi normi piires. Ühe esimese patsiendi valgete vereliblede analüüsimisel ei leitud Philadelphia kromosoomi märke, mis viitaks leukeemia peatamisele selle tekkekohas. Muljetavaldavam, olenemata jäljest, mis BCR-ABL geenist alles jäi, oli lakanud ise paljundamisest. "Siis teadisime, et meil on midagi sellist, mida pole vähiteraapias varem nähtud, " sõnas Druker.
Kuna sõna levis Internetis, soovisid teised CML-i patsiendid sisse. Druker kutsus Novartist üles tootma rohkem ravimit. Novartis polnud aga valmis. Ravimit oli keeruline valmistada, meenutab Novartise toonane tegevjuht ja nüüd juhatuse esimees Daniel Vasella oma uimastiteemalises raamatus Magic Cancer Bullet . "Samuti polnud [ravim] kõrge prioriteet, arvestades KML-i patsientide väikest arvu, " lisas ta. Lisaks nõuaks see, et see oli nii ohutu kui ka tõhus, märkimisväärset investeeringut. "Raske kõrvaltoime võib tekkida ühel patsiendil 1000-st ja see oleks uuringu lõpp, " kirjutas ta.
1999. aasta septembris sai Druker e-kirja 33-aastaselt CML-i patsiendilt Montrealis, Suzan McNamara's. Ta oli olnud interferoonil, mis oli tema haigust alla surunud peaaegu aasta, kuid nüüd möirgas see tagasi ja ta tahtis liituda STI571 kohtuprotsessiga. "Olin haige nii kaugele, et suutsin vaevu oma majast lahkuda, " meenutas ta mulle.
Druker helistas talle järgmisel päeval ja ütles, et uuringusse astuda võib veel kuu aega - Novartis ei olnud võtnud endale kohustust toota rohkem STI571. Kuid lisas ta, et ettevõte võib liikuda kiiremini, kui see kuuleb otse patsientidelt.
McNamara ja sõber kasutasid Interneti-saiti petitsiooni loomiseks, milles taotleti uimasti laiemaks kättesaadavaks tegemist; tuhanded KML-i patsiendid toetasid seda. Ta saatis selle Vasellasse kirjaga, milles öeldakse: "Oleme üha suurema murega vaadanud oma veendumust ..., et uimastitarned pole olnud piisavad uuringute laiendamiseks nii kiiresti, kui senised tõendid seda õigustavad."
"Kirja ei saanud eirata, " on Vasella öelnud. Ettevõte suurendas STI571 tootmist.
Varastest kliinilistest tulemustest teatamise au langes Drukerile. New Orleansis 3. detsembril 1999 rääkis ta hematolooge täis auditooriumis, et kõik 31 uuringus osalenud patsienti reageerisid STI571-le positiivselt: valgevereliblede arv 30 langes kuu jooksul normi. Pillide kõrvaltoimed - ärritunud maod, lihaskrambid - olid see, mida onkoloogid nimetasid kergeks või mõõdukaks. Druker ütleb, et ta ei mäleta seisvaid ovatsioone.
Need leiud olid “molekulaarse onkoloogi unistuse teoks saanud”, kirjutas Harold Varmus, kes juhib nüüd Riiklikku Vähiinstituuti ja kellele omistati Nobeli preemia teadusuuringute eest, mis panid aluse STI571 edule. Ravim, meenutab ta oma 2009. aasta raamatus „ Teaduse kunst ja poliitika“, oli „praeguseks parim tõend selle kohta, et vähiuuringute kõige põhilisemad aspektid olid vähihaigete jaoks dramaatiliselt kasulikud“.
CNN, New York Times, “Good Morning America” ja Associated Press hõlmasid läbimurdelist vähipille.
Tuleviku laine
Pärast seda, kui LaDonna Lopossa ja tema lapsed jätsid hüvasti 2000. aasta veebruaris, tegi ta paar päeva veel välja ja viis OHSU-sse kohtumisele. LaDonna onkoloogil ja George'il oli õnnestunud pääseda ta STI571 uuringu teise faasi, mis hõlmaks umbes 500 uut patsienti tosinasse meditsiinikeskusesse kogu maailmas. Ta loksus kliinikus George'i käe kohal. „Mida me oleme endale sisse seadnud?“ Ütles üks õdedest, mis tähendas, et LaDonna surm, mis ilmnes peatselt, loetakse selle narkootikumide vastu mustaks märgiks. Tema valgevere arv ületas 200 000, mis on üle 20 korra normist suurem. "Sellel polnud kahte võimalust, " sõnas Druker. "Te vaatasite teda ja ta oli hädas."
Nad uurisid teda ja andsid talle STI571 pilli. Ta viskas selle üles.
Järgmisel hommikul ärkasid George ja LaDonna õe Portlandis asuvas korteris ja George tegi LaDonnale banaanikoore. Hiljem samal päeval jäi STI571 pill maha. Ja järgmine ja nii edasi.
"Kolme nädala jooksul oli tema põrn normaliseerunud, " sõnas Druker. “Ta tundis end suurepäraselt. Valge krahv oli alla tulnud. Lasaruse sarnane efekt. See oli tõeliselt imeline. ”
Sama aasta mais külastasid LaDonna ja George Winlocki kalmistut, et asetada lilled ema hauaplatsile, mis asub maatüki kõrval, mille LaDonna oli endale ostnud. "Ma peaksin selles hauas olema, " ütles naine George'ile.
"Noh, " ütles ta, "kuna te ei ole, miks me siis pilti ei tee?"
2001. aasta hiliseks talveks olid Druker ja tema kaastöötajad koondanud suure osa oma STI571 andmetest: umbes 95 protsendil patsientidest oli valgevereliblede tase normaliseerunud ja 60 protsendil Philadelphia kromosoomi ei tuvastatud. Ettevõte esitas tulemused oma uue ravimitaotlusega FDA-le, mille ta kiitis heaks kahe ja poole kuuga - see on tänapäevani kiireim ravimite ülevaade agentuuri ajaloos.
Kümme aastat tagasi sel kuul teatas USA valitsus, et ravim, mida Novartis nimetas Põhja-Ameerika turul Gleeveciks (Euroopas Glivec), saab CML-i patsientidele kättesaadavaks. See oli määrav hetk. Eelmise sajandi vähiravi - vahelduvalt edukas, katsetel ja eksitustel põhineva ning peaaegu alati piinava - põhineva vähiravi kohta tunti eksperte kui "enne Gleeveci." Sellest ajast peale oli "pärast Gleeveci" suunatud teraapia ajastu. 10. mail Washingtonis toimunud pressikonverentsil nimetas tervise- ja inimteenuste sekretär Tommy Thompson seda ravimit “läbimurdeks” ja “tuleviku laineks”. Riikliku vähiinstituudi tollane direktor Richard Klausner kirjeldas seda kui "pilti vähiravi tulevikust".
Täna nõustuks Suzan McNamaraga, et tulevik on hea. Kui ta 2000. aastal esimest korda Portlandisse Gleeveci uuringus osalema sõitis, meenutas ta: “Ma käisin seal poolte juustega ja anorektikuna ega suutnud isegi trepist üles minna. Ja ma tulin pooleteise kuuga tagasi 20 kilo raskemalt ja täis elu. ”Tema järgmised sammud olid McGilli ülikoolis osalemine, leukeemiaravi õppimine ja eksperimentaalmeditsiini doktorikraadi omandamine. Nüüd 44-aastane naine elab Montrealis ja töötab Ottawas föderaalse agentuuri Health Canada heaks. Ikka Gleevecil sõidab ta mitu korda nädalas mitu miili. "Ma läheksin rohkem, kui ma poleks nii laisk, " ütles ta. Jaanuaris 2010 abiellus ta Hawaiil oma kauaaegse poiss-sõbra Derek Tahamontiga. "Ta seisis kogu haiguse ja kõige mu kohal, " rääkis naine. “Otsustasime, et hüppame lennukisse ja abiellume rannas, lihtsalt meie kahekesi. See oli täiuslik. ”
Gleevec on julgustanud inimesi arvama, et vähk ei ole alati surmav sissetungija, mis tuleb hävitada, vaid krooniline haigus, mida saab ravida, nagu diabeet. Drukeri juhitud järeluuringutes oli umbes 90 protsenti Gleeveci võtmist alustanud diagnoositud CML patsientidest elanud viis aastat. "Ma ütlen patsientidele, kui optimistlik ma nende tuleviku suhtes olen, " sõnas Druker. „Prognoosime Gleeveci jaoks, et keskmine elulemus on 30 aastat. Keegi, kellel on diagnoositud 60-aastaselt, võib elada 90-aastaseks ja surra millestki muust. ”
Kui LaDonna Lopossa oli 60-aastane, meenutas naine, et Druker ütles, et ta hoiab teda elus kuni 70-aastaseks saamiseni. Siis jõudis naine selle verstapostini. "Pidasin silmas 70-aastaseks saamist, " naljatas ta toona.
LaDonna, nüüd 71 ja 68-aastane George, elavad Washingtonis Battle Groundis, OHSUst 24 miili põhja pool asuvas maalinnas, kus LaDonna jääb Drukeri hoole alla. Lopossad elavad maja tänaval üle riigi doteeritud eakate elamukompleksis asuvas suvilas perest, kes peab kanu õues ja laseb George'il ravimtaimi kasvatada. Gleeveci raamitud ajakirjareklaam, millel on LaDonna, ripub elutoa seinal. Kaks Kristuse portreed armuvad söögitoa seina. George'il, kes ütleb kiiresti, et ta pole religioosne - "keegi ei tea, milline Jeesus välja nägi, " rääkis ta LaDonna ikonograafiast - on oma den, kus ta vaatab "Family Guy".
LaDonna vabatahtlikud tänava ääres asuvas Põhja maakonna kogukonna toidupangas, tema juurde kuuluvas mormoonide kirikus ja nõustab telefoni teel inimesi, kellel on hiljuti diagnoositud leukeemia ja lümfoomi ühingu CML. Tema sõnul on tema sõnul tänapäeval üks patsientide suuremaid väljakutseid veenmas patsiente jätkama Gleeveci kasutamist; nad ei ole CML-i täieliku sümptomeid talunud ja mõnede arvates on ravimi kõrvaltoimed tüütud.
Gleevec hoidis LaDonna CML-i seitse aastat lahedal ajal, sel ajal muutus ta haigus ravimile vastupidavaks. Õnneks olid meditsiiniteadlased ja ravimifirmad välja töötanud kaks uut CML-i ravimit, millest igaüks keelas BCR-ABL ensüümi erineval viisil ja kompenseeris teatud tüüpi Gleeveci resistentsust. Sprycel ei aidanud LaDonnat, kuid Tasigna tegi seda - umbes kaks aastat. Nüüd on ta oma neljanda suunatud CML-i ravimi bosutiniibi peal, mis on endiselt eksperimentaalne. "Tema leukeemia on kõige paremini kontrollitud kui see on kunagi olnud, kuna olen viimase 11 aasta jooksul tema eest hoolitsenud, " sõnas Druker.
Isikustatud onkoloogia
Istudes oma väikese nurgakontoris Marquami mäe otsas asuva väikese ümmarguse konverentsilaua taga, ütles Druker, et ta alles uurib CML-i, lootes mõista, kuidas iga viimast mutantset tüvirakku elimineerida, ja ta üritas rakendada ka „Gleeveci paradigmat“ muud leukeemiad. Seinale rippus erekollane jalgrattavõistlussärk, mille kandis ja autoreeris Tour de France'i tšempion ja vähktõbedest ellujääja Lance Armstrong. Oli selge päev ja Püha Helensi mäe suur vanillijäätisekann oli näha põhja poole suunatud aknast ja Hoodsi mäe jutukirja valget kolmnurka võis näha akna kaudu ida poole. Kutt, kellel polnud Harvardi abiprofessoriks sobivaid asju, on täna OHSU Rüütli vähiinstituudi direktor, kes on nimetatud Nike'i asutaja ja Portlandi põliselaniku Phil Knighti ning tema naise Penny järgi, kes 2008. aastal lubas Rajatisele 100 miljonit dollarit. "Brian Druker pole sugugi geenius ja visionäär, " ütles Phil Knight toona.
Autasud on välja antud, sealhulgas valdkonna kõrgeim USA auhind, Lasker-DeBakey kliiniliste meditsiiniliste uuringute auhind, mida Druker jagas 2009. aastal Lydoni ja Sawyersiga. Tema paljudest esinemistest meedias ei muudaks tema elu rohkem kui lugu temast ajakirjas People, 2001. aasta veebruaris ilmunud lugu „Miracle Worker“. Ajakiri oli saatnud Alexandra Hardy nimelise reporteri intervjueerima lohet tapvat arsti haigla pilvedes. Kaks abiellusid 2002. aastal ning on Holdeni, Julia ja Claire'i vanemad. Druker ütles: „Mul on nüüd võimalus keskenduda prioriteediks perekonnale. Ma poleks seda 10 või 15 aastat tagasi teinud. ”
Mõnele vaatlejale kaotas Gleeveci fabulaad läige peagi. "" Imeravim "leukeemia käes kannatab tagasilanguses, " teatas Wall Street Journal 2002. aastal, kui mõned patsiendid muutusid selle ravimi suhtes resistentseks või ei suutnud seda taluda. Samuti tundus, et teadlased loovad aeglaselt teisi ravimeid, mis on suunatud teiste vähivormide taltsutamiseks, seades strateegia lubaduse kahtluse alla. Ajakirjaniku ajakirjanik blogis 2006. aastal, et Gleevec oli “Tuhkatriinu ravim” - klaasist suss, mis sobib ühele kandidaadile. Sawyers väitis, et ta tüdines teadlastest öeldes, et Gleevec oli ühekordne, õnnelik lask.
Ravimi maksumus on olnud vaieldav alates esimesest päevast. Ameerika Ühendriikides kulub aastas umbes 50 000 dollarit ehk umbes 140 dollarit päevas pillide kohta. See on kaks korda suurem kui algsed kulud, mida Vasella oli kaitsnud kui “kõrget”, aga ka “õiglast”, kuna see ravim annab patsientidele hea elukvaliteedi ja ettevõtte tuludest tulenevad uuringud muude ravimite kohta. (Küsides hinnatõusu põhjuste kohta, keeldus Noratsi pressiesindaja kommentaaridest.) Igal juhul on ravim, mida Novartis arendas, kuna turg oli liiga väike, välja töötatud. 2010. aastal teenis Gleevec kogukäivet 4, 3 miljardit dollarit - ettevõtte suuruselt teine ravim. Kindel on see, et Novartis on madala sissetulekuga patsientidele pakkunud tasuta või soodushinnaga ravimeid. 2010. aastal abistas ettevõte umbes 5000 USA patsienti, annetades neile 130 miljoni dollari väärtuses Gleeveci ja Tasigna, mis on ka Novartise ravim.
Kuid patsiendid, arstid ja teised on juba pikka aega Gleeveci hinna üle kurtnud. Ajakirja New England Journal of Medicine endine toimetaja Marcia Angell soovitas oma 2004. aastal ilmunud raamatus "Tõde narkootikumide kohta" Marcia Angell, et Novartis "raviks" Gleeveci patsiente. Hiljuti teatasid arstid, et patsiendid lõpetasid Gleeveci võtmise, kuna nad ei saanud seda hoolimata ettevõtte abiprogrammist endale lubada.
Druker, kelle sõnul on tema labor saanud Novartise teadusuuringute rahastamist, kuid ei tema ega OHSU pole kunagi Gleeveci autoritasusid teeninud, taunib kulusid. "See peaks olema taskukohane hind, mis jääb vahemikku 6000–8000 dollarit aastas, " ütles ta mulle. “Ettevõttel oleks endiselt palju kasumit.” Ta jätkas: “Paljud vähiravimid on praegu taskukohasuse hinnaga hästi välja mõeldud. Tervishoiuvaldkonnana peame sellega tegelema ja sellega tegelema. ”
Sellega on palju tegeleda: näib, et Gleevec polnud lihtsalt õnnelik lask. Juba asjaolu, et teadlased kavandasid kiiresti Gleeveci resistentsusega toimetulemiseks uued ravimid, näitab, et nad teavad üha enam, mida nad teevad, ütles Sawyers, nüüd Memorial Sloan-Ketteringi vähikeskuses. Ta juhtis gruppi, mis selgitas esimesena vastupanu ja osales Spryceli arengus. "Miks ma olen nii optimistlik?" Ütles ta. "Me tunneme vaenlast ja teame, kuidas see võita."
Gleeveci järel võtsid mitmed ensüümidele suunatud vähiteraapiad FDA heakskiidu, sealhulgas kopsuvähi ja kõhunäärmevähi teatud vormide vastased ravimid. Ja teadlased väidavad, et neid ravivad kliinilised uuringud hästi. Mõnedel melanoomihaigetel, kelle haigus on põhjustatud teadaolevast geneetilisest mutatsioonist, näib olevat kasu eksperimentaalsest ravimist PLX4032. Sawyers uurib eesnäärmevähi vormi, mida kannustab mutantse hormooni retseptor, ja tema sõnul on selle vastu suunatud ravimi (MDV3100) kliinilised testid "põnevad". Ühe farmaatsiatööstuse analüüsi kohaselt arendavad ja katsetavad ravimiettevõtted peaaegu 300 suunatud molekulaarse vähi ravi à la Gleevec.
Ann Arboris asuva Michigani ülikooli meditsiinikooli vähile spetsialiseerunud teadusuuringute patoloog Arul Chinnaiyan räägib Gleeveci mõjust avameelselt. "Proovime selle edu frantsiisida, " rääkis ta oma katsetest rakendada sihipärase ravi lähenemist soliidtuumoritele, mis on keerukamad kui CML. Igat tüüpi kasvajat võivad mõjutada mitmed eksivad ensüümid ja retseptorid - valgu struktuurid, mis edastavad keemilisi teateid - ja mutatsioonide mitmekesisus võib inimestel erineda. Chinnaiyan ise on avastanud kaks erinevat mutantset geenide liitmist, mis on analoogsed BCR-ABL-ga ja mis näivad juhtivat paljusid eesnäärmevähkasid. "Arvatakse, et kui me teame, et need on molekulaarsed kahjustused, suudame ravimit või ravimite kombinatsiooni sobivalt sobitada, " sõnas Chinnaiyan.
Sain aru, mida ta nimetab ühel päeval Ann Arboris asuvas õllekohvikus isikupäraseks onkoloogiaks. Pehme juustuburgerit söönud ja ale maitsnud armetu puulaua kohal oli 62-aastane Jerry Mayfield, endine Louisiana osariigi sõdur. CML diagnoosiga 1999. aastal ütles Mayfield tollal tema hematoloog, et tal on elada kaks kuni kolm aastat. Mayfield küsis, kas leidub eksperimentaalseid ravimeid. Arst ütles ei. Mayfield kontrollis Internetti, õppis tundma STI571 ja luges Monroe politsei peakorteris öölaua haldamise ajal arvutiprogrammeerimise õpetuseks oma veebisaiti newcmldrug.com teiste patsientide teavitamiseks. Kui ta oleks kuulanud oma kodulinna arsti, ütles Mayfield: "ilma kahtluseta ei oleks ma täna siin."
Ta haldab endiselt oma veebisaiti ja elab tänapäeval Illinoisi osariigis Bloomingtonis. Ta oli Ann Arboris, et näha Talpazit, kes oli teinud esialgseid kliinilisi Gleeveci kliinilisi uuringuid Houstonis, kuid oli kolinud Michigani ülikooli. Ta on Mayfieldi eest hoolitsenud rohkem kui kümme aastat, korraldades suunatud ravimeetodeid järjest, kuna Mayfield muutus resistentseks või ei suutnud neid enam taluda: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosutinib ja nüüd ponatiniib, järjekordne eksperimentaalne kinaase blokeeriv CML-i ravim, mis võisteldakse kliiniliste uuringute kaudu. kohtuprotsessid.
Mayfield on CML-ravi posteripoiss, - rääkis Talpaz mulle. "Tal läheb eriti hästi."
Pubi tuulevaikses muusikas ütles Mayfield oma BCR-ABL geeni kohta: "Mul oli G250E mutatsioon - neil on G250E mutatsioon - seetõttu muutusin Gleeveci suhtes resistentseks."
Tema märkus kõlas nagu aeg-aja masin, mis on programmeeritud aastateks või aastakümneteks alates sellest ajast, kui inimesed räägivad mitteavalikult oma surmavatest geneetilistest mutatsioonidest ja ravimitest, mis neid tüürivad. See on pilt, mida Druker sageli võlub. "Mitte liiga kauges tulevikus, " kirjutas ta Lasker-DeBakey auhinna vastuvõtmisel, "saavad arstid põhjalikult analüüsida indiviidide tuumoreid molekulaarsete defektide osas ja sobitada iga inimese spetsiifiliste tõhusate teraapiatega, mis annavad püsiva vastuse. minimaalse toksilisusega. ”
Mayfield pole Drukeriga kunagi ravinud, kuid on temaga nõu pidanud. "Istusin kümme aastat tagasi üks päev oma kohalikus onkoloogi kabinetis ja mu telefon helises, " rääkis Mayfield. „See oli dr Druker. Ma saatsin talle e-kirja. Ma olin jahmunud. Ütlesin oma onkoloogile: "Sellele kõnele on ebaviisakas vastata, kuid see on minu kangelane." Ta on nii lahke ja leebe ja pühendunud mees, kes pole sugugi ülbe. Ta on päästnud nii palju elusid. Kõik maad peaksid teadma tema nime. Ta on selline iidol, kes meil sporditähtede asemel peaks olema. ”
Mayfieldi veebisaidil on Drukerile pühendatud "hindamisalbum", mis on täidetud CML-i patsientide austusavaldustega. Pärast hetkeseisust tehtud pilti näidatakse ereda päikesevalguse käes naeratavaid inimesi - matkamas, puid istutamas, šampanjat joomas - inimesi, kes tundsid end liigutavat ja ütlesid, et on talle võlgu, noh, kõik . Nad esitasid kümneid luuletusi ja limerikke, näiteks Jane Grahami nimeline patsient:
Kunagi oli seal üks arst nimega Brian
Kelle uuringutele me kõik tuginesime
Ta teadis, et oleme haiged,
Nii et ta tegi meile pilli,
Ja nüüd ei kavanda me "düni".
Vastupidiselt ootustele
Druker kohtus LaDonna Lopossaga uuringuruumis, kus ta näeb igal neljapäeval uuringu patsiente. George, kes väidab, et LaDonna on “uppumatu - Molly Browni kvaliteediga”, oli ta lahinguväljalt tema kontrolli alla lasknud. Ta istus toolil, samal ajal kui Druker, kes kandis lahtist tumesinist ülikonda, nõjatus uurimislaua servale. "Ma ei oleks siin ilma sinuta, " ütles LaDonna (võib-olla minu kasuks).
"Noh, te olete siin, " ütles Druker. "Teil läheb hästi."
"Ma olen nagu tänavatel ka tantsinud."
“Suurepärane. Mingeid probleeme?"
“Ei. Mul on lihtsalt lööve. ”
"Millal see algas?"
"Umbes kümme nädalat tagasi."
Ta küsis lööbe kohta ja hiljem lahkusin ma ruumist, et ta saaks teda uurida.
“Kas töötate ikka toidupangas?” Küsis ta.
"Ma teen ühte päeva nädalas."
"Kuidas läheb?"
"Kohutav."
"Kuidas su energia on?"
“Minu energia on vähe. Kuid mu aju on aktiivne. ”
"Teete lihtsalt suurepäraselt, leukeemia tark."
"Ma tean seda. Ma tunnen seda."
"Mida veel? Kas teil on küsimusi? ”
"Ma lähen homme reisile."
“Kellele?”
“San Diego ja Knotti marjafarm koos kõigi minu lapselastega.” Ta ajakohastas nende edusamme ja Druker rääkis nende vanusest, justkui kontrollimaks, kas tal on faktid õiged. Professionaalsetel konverentsidel teadlastega pöördudes näitab ta sageli LaDonna ja tema lastelaste fotosid. Vastupidiselt kõigile ootustele hakkab ta enda sõnul jälgima, kuidas tema lapselapsed suureks kasvavad.
"Mul on nii imeline elu, " ütles LaDonna pisarsilmil. “Ja ma ei tahtnud seda. Ütlesin oma arstidele: "Ärge tehke mulle enam midagi." ”
Silmi koega rüüstades mainis ta oma esimest kliiniku külastust 2000. aastal, kui ta oli selle vaevalt läbi ukse teinud. "See oli juba ammu, " ütles naine mitte kellelegi.
Siis Drukerile ütles naine: "Aga see on kiiresti läinud, kas pole?"
"Kas pole?" Ütles ta.
Terence Monmaney kirjutas esimest korda Smithsonianile 1985. aastal. Ta on tegevtoimetaja. Portlandis asuv Robbie McClaran pildistas oma vastuvõetud kodulinna 2010. aasta novembri numbri jaoks.
LaDonna Lapossa lööb oma surnuaia krundil 2000. aastal poseerima (viisakalt Ladonna Lapossa) 
"Me näeme just patsientide õige ravimiga sobitamise algust ja kiireid täiustusi, " ütleb dr Brian Druker. (Robbie McClaran) 
1999. aastal diagnoositud leukeemiaga öeldi Jerry Mayfieldile oma kodus Bloomingtonis, Illinoisis, et tal on vaja elada kaks kuni kolm aastat. "Ma lootsin aastatuhandet näha, " ütleb endine riigireetur, kes lõi veebisaidi uue teraapia kohta, mida ta alustas. (Tim Klein) 
Leukeemiaga raskelt haige Suzan McNamara hakkas Gleeveci ravimit võtma 2000. aastal. Kümme aastat hiljem abiellus ta Hawaiil. (Viisakalt Suzan McNamara) 
"See on väga põnev aeg vähiuuringutes osalemiseks, " ütleb Arul Chinnaiyan (siin, oma Michigani ülikooli laboris), kes on inspireeritud Gleeveci edust. "Olen väga optimistlik, et tehnoloogia on punktini, kus leiame erinevate vähkide geneetilise päritolu." (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Kui olete peaaegu surnud, saate teistsuguse vaatenurga elule, " ütleb Lopossa oma abikaasa George'i kodus. "Te hindate rohkem selle eest, mis meil on." (Robbie McClaran) 
Mis põhjustab surmavat verevähki br> Rakkude tootmine br> Luuüdis tekitavad mõned tüvirakud hapnikku kandvaid punaseid vereliblesid, teised aga valgeid rakke ehk leukotsüüte, mis enamasti ravivad vigastusi ja võitlevad infektsiooni vastu. Nakatunud haava mäda on peamiselt leukotsüütide poolt valge. (Illustratsioon Smithsonianile ) 
Kromosoomid kogemata ristteed br> CML tekib siis, kui tüvirakud eksivad jagunemise ajal. 23 kromosoomipaari täpse dubleerimise asemel vahetavad nr 9 ja nr 22 bitid kohti, luues mutantse geeni kandva hälbe "Philadelphia kromosoomi". (Illustratsioon Smithsonianile ) 
Ravim, mis tabab sihtmärki br> Mutantsgeen tekitab samanimelist uuendatud ensüümi BCR-ABL. See soodustab valgete vereliblede jagunemist ehk leukeemiat. (Illustratsioon Smithsonianile ) 
Narkootikum, mis tabab sihtmärki br> CML-i ravim Gleevec blokeerib ensüümi lukustamise ja võtme moodustamise raku sees, taastades valgete rakkude normaalse kasvu. (Illustratsioon Smithsonianile )
