Sääskede kaudu leviv Dengue-nakkus nakatab igal aastal umbes 50 miljonit inimest ja tapab 22 000 inimest. Sel aastal Indias ja Taiwanis puhkenud puhangud on põhjustanud tuhandeid nakkusi ja mõnikümmend surma. Dengue katku ei ravita ega vaktsiine, mis oleksid täiesti tõhusad.
Seotud sisu
- Kas GM sääsed võiksid levitada troopilise viiruse levikut?
- Konservatiivne hinnang Dengue-palaviku nakatumise kohta Indias: 37 miljonit aastas
Kaks teadlaste meeskonda, üks Austraalia Queenslandi ülikoolist ja teine California ülikoolist Berkeley, arvavad, et nad on leidnud Dengue'i virulentsi saladuse: üksik valk, mida nimetatakse mittestruktuuriliseks valguks 1 või NS1, mis toimib nagu mürgid, mida bakteriaalsed infektsioonid. Uuringud on selle nädala väljaandes Science Translatiivne Meditsiin .
Dengue sümptomiteks on palavik, lööve, lihasvalu ja veresoonte kahjustused, mis põhjustab nende plasmalekke. Rasketel juhtudel võib vedelikukaotus olla surmav ja haigus kõige tõsisemas vormis võib muutuda dengue-hemorraagiliseks palavikuks, mis põhjustab iiveldust, oksendamist ja verejooksu või verevalumeid naha all.
Enamik inimesi lihtsalt taastub ja siis on neil immuunsus ühe viiruse neljast tüvest. Kuid polnud selge, kuidas haiguse hemorraagiline vorm tekitas patsientide surma tapnud kahjustusi. "Enamasti on probleemiks see, et lekkite kapillaaridest ja vereringesüsteemist välja, " ütleb California ülikooli Berkeley meeskonda juhtinud nakkushaiguste ja viroloogia professor Eva Harris. "Kui vedelikke ei täideta, saate dekompenseeritud šoki."
Queenslandi ülikooli keemia- ja bioteaduste kooli peaprofessor Paul Young ja tema meeskond leidsid NS1 toimimise mehhanismi, samal ajal kui Harris 'suutis isoleerida valgu ise ja kasutada seda hiirte vaktsineerimiseks.
Dengue ei olnud alati selline probleem; sajand tagasi piirdus see väga väheste paikadega troopikas. Teine maailmasõda muutis seda, sest seda kandvat sääset Aedes aegypti kanti kogu maailmas kaubalaevadel. Kui kunagi varem vajas Dengue teatavaid loomi, siis nüüd toetub see inimestele. Young märkis, et inimesed on tõhusalt sääskede dengue vektor. Aedes aegyptile meeldib aretada väikestes veevabades veekogudes - lastebasseinides, prügikastide kaantes ja isegi vannitoa põrandal. Ka emased hammustavad palju.
Teadlased tegid juba hüpoteesi, et rasked juhtumid on põhjustatud liiga aktiivsest immuunvastusest. Dengue, nagu ka kõik viirused, paljuneb peremeesrakkude masinate ülevõtmise teel. Dengue'i puhul on see rakud, mida nimetatakse dendriitrakkudeks, mis hoiatavad keha infektsiooni eest. Infektsioon stimuleerib rakke tootma tsütokiine, väikseid valke, mis on osa põletikulisest vastusest. See pole tavaliselt surmav.
Teine nakkus teise dengue tüvega suunab immuunsüsteemi siiski valesti. Esimesest nakkusest pärit antikehad kinnituvad uue dengue-tüve külge, sest see näeb välja täpselt nagu esimene. Kuid uus tüvi on pisut erinev, nii et antikehad ei suuda viirust täielikult neutraliseerida. Selle asemel võimaldavad nad viirusel kinnituda T-rakkudesse, mis tavaliselt selle tapavad, ja levitavad viirust edasi, suurendades patsiendi viirusekoormust.
Animatsioon selgitab, kuidas haigused, nagu näiteks dengue katk, kanduvad. Autor: C. Schaffer / AAAS.Tulemuseks on suurem tsütokiini tootmine. Tsütokiinide üks funktsioone on muuta veresoonte seinad paremini läbilaskvaks ja ületootmine muudab need lekkivaks. Seetõttu põhjustavad teised nakkused sageli haiguse raskeid vorme ja verejooksu. Patsiendi nahale ilmuvad pisikesed verelaigud ja naha alla kogunevad suuremad veretaskud.
Saladus oli, milline konkreetne valk oli seotud ja kuidas see käitus. Just sinna tuli Youngi meeskond. 2000. aastate alguses oli meeskond välja töötanud viisi Dengue testimiseks, mõõtes NS1 valgu kontsentratsiooni vereringes.
"Tai uuringus leiti, et kui patsientidel oli kõrge NS1 sisaldus, siis läksid nad suurema tõenäosusega edasi raskesse haigusesse. Arvasime, et see oli lihtsalt viirusnakkuse marker, " räägib Young. "Siis aga küsisime, kas sellel on ka ise otsene mõju."
Nad otsustasid NS1-d lähemalt uurida. Siis leidsid nad, et see seondub teise molekuliga, mida nimetatakse teemaksulaadseks retseptoriks 4 (TLR4). See võimaldab sellel ühendada veresoonte seinte rakkudega, mida nimetatakse endoteelirakkudeks. NS1 stimuleeris ka immuunrakke vabastama tsütokiine - üleaktiivset põletikulist vastust. NS1 käitus väga sarnaselt bakteritoksiiniga.
Youngi sõnul tähendavad NS1 leiud, et dengue katku ravimiseks oleks võimalik kasutada olemasolevaid ravimeid. Mõni versioon näiteks sepsist ravivast versioonist võib toimida.
NS1 aktiveerib kaasasündinud immuunsuse retseptori TLR4 kaudu otseselt hiire makrofaage ja inimese immuunrakke. Sekreteeritav NS1 kutsus esile põletikuliste tsütokiinide annusest sõltuva suurenemise, häirides endoteelirakkude ühekihilist terviklikkust ja põhjustades veresoonte leket. TLR4 blokeerimine kas NS1 antagonisti või antikehaga säilitas endoteeli terviklikkuse ja pärssis veresoonte leket. (H. McDonald / Teadustõlke meditsiin) Järgmine küsimus oli, kas keegi suudab selle peatada. Harrise meeskond uuris NS1 rolli Dengue-nakkuse nakkuses otsesemalt. Nad tegid katseid hiirtega, nakatades neid dengue ja seejärel ise valguga. Nad kasutasid NS1 kõigist neljast dengue-tüvest.
Teadlased leidsid, et mõlemal juhul tekkisid hiirtel antikehad. Samuti avastasid nad, et NS1 võib iseenesest põhjustada veresoonte vedeliku lekke. "Arvasime, et võib-olla oli valgul oma osa veresoonte lekkimisel, " arutleb Harris.
Hiired, kellele anti väike kogus NS1 ja kellel ilmnes immuunvastus, näisid olevat viiruse eest kaitstud. Harrise sõnul on selle põhjuseks asjaolu, et antikehad seovad valgu endaga, mitte spetsiifilise viirustüvega, ja kõigi nelja dengue-tüve toodetav NS1 on sama.
Kaitse viiruse eest ei olnud sajaprotsendiline erinevates dengue-tüvedes (nimetatakse DENV1, DENV2, DENV3 ja DENV4). Oma uuringus leidis Harrise meeskond, et DENV2-st NS1-ga nakatamise korral oli kaitse 100% selle tüve eest. See oli 75 protsenti DENV1 ja 60 protsenti DENV3 ja DENV4.
Seejärel testisid nad valku ja viirust inimese kopsu endoteelirakkudes kultuuris. Nad nägid, et TL14 valgu blokeerimise korral ei suutnud NS1 rakke kahjustada - see on rohkem tõendeid selle kohta, et NS1 põhjustab inimestel veresoonte leket.
Harris märgib, et nende töö koos Youngi meeskonna järeldustega, et TLR4 seob dengue teiste rakkudega, pakub olulist teavet. "Kui saame sihtida TLR4, on meil uus viis teraapia tegemiseks, " räägib naine lisaks vaktsiinile.
Tema sõnul on veel palju tööd teha. Ehkki nad teavad, et süüdlane on NS1, pole veel selge, milline konkreetne NS1 tükk loob õigeid antikehi ja kahjustab rakke. Ta märgib, et ka Lääne-Niiluse viirusel on NS1 ja ta käitub erinevalt. "NS1-l on terve hunnik rolle, millest pole hästi aru saadud, " ütleb naine.
Sellegipoolest võiks uus töö lisada veel ühe relva rahvatervise ametnikele haiguse kontrollimiseks; tavalised meetodid on keskendunud sääse tõrjele.
Noorte ja Harrise rühmad pole ainsad Denguetaga tegelevad rühmad. Vaktsiinide väljatöötamise, tootmise ja tarnimisega tegeleval ettevõttel Sanofi Pasteur on uus vaktsiin, mis on registreeritud paljudes riikides; kasutusluba võiks tulla järgmise paari kuu jooksul, ütles kommunikatsiooni vanemdirektor Susan Watkins. Sanofi vaktsiin kasutab nõrgestatud viirust (see on tegelikult kollapalaviku viirus koos dengue karvaga).
New England Journal of Medicine uuringu kohaselt kaitses Sanofi vaktsiinikandidaat kõigi nelja Dengue-tüve vastu keskmiselt 66 protsenti 9-aastastest ja vanematest vabatahtlikest ning neist rasketest haigusvormidest oli kaitstud 93 protsenti. Sanofi vaktsiin ei paku aga kõigi nelja tüve vastu võrdset kaitset - ühe tüübi vastu oli see vaid 42 protsenti efektiivne, teise vastu aga 77 protsenti.
Üks teine NS1 vaktsiini alusena kasutamise eelis on see, et see ei hõlma üldse viiruse kasutamist. "FDA oleks õnnelikum, kui suudaksime haigusi põhjustavad valgu tükid välja lüüa ja jätta need, mis kaitsevad, " ütleb Harris.
