Rudolph E. Tanzi, Massachusettsi üldhaigla geneetika ja vananemise uurimisüksuse direktor, Harvardi meditsiinikooli neuroloogiaprofessor ja Alzheimeri tõve uurimistöös kõrguv tegelane, keeldub klaverit mängimast. Jah, ta on tohutult pühendunud muusik, kes kaalus tõsiselt muusikukarjääri enne teadusesse asumist. Ta on mänginud klahvpille koos rokkbändiga Aerosmith ja moosinud saates "The Tonight Show koos Jay Lenoga". Ta harjutab kodus iga päev oma käsitsi valmistatud Bösendorferi kontserdimajas.
Sellest loost
[×] SULETUD
Tassis olevad duos Alzheimerid on läbimurre uute ravimeetodite katsetamiseks
Video: Smithsoniani leidlikkuse auhinnad 2015: Rudolph Tanzi ja Doo Yeon Kim
Aga vana klaver laborikabinetis tema kabineti lähedal? Tanzi arvates võib sellel olla neurodegeneratiivse haiguse instrumentaalne ekvivalent. "See kõlab kohutavalt, " ütleb ta. “Tinny, rõve, häälest ära. Ma ei mängi seda. ”Palun? Ainult paar riba? "Mul on oma standardid, " muigab ta. "Ma ei taha enda pärast piinlikkust tunda."
Lõpuks istub ta ohkega ja alustab jazziklassikat “Round Midnight”. Kogu see soojendav vingumine ja ballaad kõlab imeliselt, elegantsete harmooniate ja vaba, leidliku lähtejoonega. Ta kolib edasi Miles Davise, Billy Joeli juurde. Mujalt pärit teadlased ja üliõpilased suundusid kuulama lounge'i ja kui Tanzi lõpetas, puhkesid nad aplausi saatel. Tanzi, kes on 57, näeb välja õnnelik, poisilik ja võib-olla kergendunud. Rikutud klaverist on ta kitkutud maagilised jänesed.
"Rudy on mingi geenius, " ütleb tema lähedane kaastöötaja Doo Yeon Kim, kes töötab saali all. Muusikaliselt, teaduslikult öeldes ütleb Kim: “Rudyl on alati suuri ideid, ta tahab alati uusi asju proovida.” 45-aastane Kim naeratab sageli, räägib tugeva Korea aktsendiga ja tundub olevat igavesti valmis jooksma. Ta peab ennast vastikuks sõmeraks, kolbitaoliseks ja tüütuks tüübiks. „Keskendun teadusele, “ ütleb ta. "Rudy roll on visioon, minu omad on üksikasjad."
Paari kontrapunktivism on osutunud põgenemiseks. Tanzi ja Kim on välja töötanud revolutsioonilise vahendi Alzheimeri tõvega võitlemiseks, mis on seniilse dementsuse ja meditsiinilise kriisi peamine põhjus maailmas, mis kandub üha suuremaks, kui beebibuumi põlvkonna rahunevad vanadused varitsevad. Eelmise aasta lõpus teatatud maineka ajakirja Nature rahvusvahelisest tunnustusest peetakse uut tehnikat - uuenduslikku rakukultuuri tüüpi - kõige veenvamaks ja kasulikumaks laboratoorseks mudeliks, mis neurodegeneratiivse haiguse jaoks veel leiutatud. See pakub teadlastele võimaluse jälgida Alzheimeri tõve enneolematut biokeemilist ja geneetilist detailsust ning testida kiiresti ja odavalt tuhandeid võimalikke ravimeetodeid, mis võivad blokeerida või vähemalt aeglustada selle pahaloomulist arengut. "See on fantastiline mudel, millel on suur potentsiaal uute ravimite testimiseks, " ütleb Sangram Sisodia, Chicago ülikooli professor ja Alzheimeri tõbi. "See on selline kuldne võimalus, mida me pole varem näinud."
Telli Smithsoniani ajakiri nüüd kõigest 12 dollariga
See lugu on valik Smithsoniani ajakirja detsembrinumbrist.
OstaHüüdnimega “Alzheimeri tõug tassis” kirjeldab uus tehnika geneetiliselt manipuleeritud inimese ajurakkude kolooniaid, mis kasvavad gooey geelis kolmes mõõtmes. Päevade möödudes hakkavad rakud näitama Alzheimeri tõve kahte kõige silmatorkavamat tunnust: naastude ja sassis. Rakkude ümber ja vahel moodustuvad mikroskoopilised naastud amüloid-beeta-nimelistest valgufragmentidest, mis on sama sitked ja väljakutsuvad kui kalkuniburgeris olevad nunnud, samal ajal kui ajurakkudes tekivad sarnaselt jäigad ja pisikesed sassid. keerutatud traaditükid. Naastud ja sasipundar on samad diagnostilised vead, mida saksa neuroloog Alois Alzheimer täheldas enam kui sajand tagasi, kui ta uuris mikroskoobi all tema nime kandva haiguse all kannatavate patsientide lahkamata ajusid. Siiani polnud teadlastel seni õnnestunud häire mõlemat elementi genereerida ühes laborimudelis - mitte Petri tasside vohavates rakkudes, mitte geneetiliselt muundatud hiirtes (kes moodustavad ainult naastude, mitte sassis). "Olen väga entusiastlik, " ütleb New Yorgis Mount Sinai kognitiivse tervise keskuse direktor Sam Gandy. „Me suudame lõpuks saada inimese patoloogia põhijooned, mida me pole suutnud hiirtel uuesti kokku võtta. See on võimas süsteem. ”
Tanzi ja Kim'i laboris kasvavad ajurakud, mis kasvavad 3-D tassis sadamageenides perekondliku Alzheimeri tõve jaoks. Kõik need mikroskoobi kujutised näitavad erinevat fookustaset neuroniklastril (roheline) ja toksilisel amüloidnaastil (kollane / oranž). (Dr Doo Yeon Kim ja dr Rudolph Tanzi, Massachusettsi üldhaigla) Läbimurdeline töö on järjekordne tipphetk Tanzi naeruväärselt viljakas karjääris, kus ta on aidanud jahti pidada ja isoleerida peaaegu kõiki peamisi geene, mis on teadaolevalt seotud Alzheimeri tõvega. Areng nimetab Kimit ka tõusva tähena tihedas konkurentsivaldkonnas ja kinnitab oma veendumust, et Lõuna-Korea turvalisuse ja tuttavuse tagaajamine aastaid tagasi oli õige asi. “Mu naine tegi toona nalja, kui me läheme USA-sse, siis miks mitte Hawaiile? Ilm on seal palju parem kui Bostonis, ”räägib Kim. “Kuid Harvardis tunnete, nagu oleksite kõige keskmes.” Tema naine Dong Eun Lee töötab proviisorina. Tema tütar Helena armastab olla Ameerika keskkooliõpilane, kellel on vabadus oma ametialaste püüdluste loetelus ületada apteeker ja teadlane.
Tee Alzheimeri tõve juurde oli sageli kurnav, tagasilöögiv ja meeleheitel, kuid lõpuks ütles Tanzi, et „andmed rääkisid enda eest ja isegi minu konkurentidele avaldas muljet.” Ja kõigi Kim'i väidete kohta i-dotteri mängimise kohta Tanzi luule juurde tuli otsustav kontseptuaalne hüpe mitte Rudy, vaid Doo poolt.
"Siia tulles, " ütleb Kim, "oli parim otsus, mis ma kunagi teinud olen."
**********
Uute raviviiside vajadus on hädavajalik. Alzheimeri tõbe põeb hinnanguliselt viis miljonit ameeriklast ja see arv peaks järgmise 30 aasta jooksul neljakordistuma. Enamik on vanemad kui 65 aastat ja kannatavad haiguse hilises vormis, mis on mitmete ja endiselt müstiliste troppide ja solvangute tagajärg, mille aju lammutamine võtab aastakümneid; kuid väike osa, umbes 5 protsenti, on päriliku Alzheimeri tõve ohvrid, kellel on üks paljudest haruldastest geneetilistest mutatsioonidest, mis võivad põhjustada dementsust 50-aastaselt või isegi nooremalt - selline isiklik apokalüpsis, mida Julianne Moore filmis Still Alice kaunilt kujutas. . Riikliku dementsuse tekkega seotud kulude otsesed kulud on tohutud, ulatudes täna umbes 225 miljardi dollarini aastas ja prognooside kohaselt ulatub see 2050. aastaks ühe triljoni dollarini aastas. Alzheimeri patsiendid ei saa siiski ilma hoolitsuseta hakkama: haigus progresseerub kroonilise unustamise varases staadiumis; küsimuste kordamine, asjade kaotamine ja ärevuse ning ärrituvuse suurenemine, ebakompetentsuse suurenemiseks igapäevastes töödes, nagu näiteks autojuhtimine või kodutee otsimine, võib-olla pöörduda paranoiliseks, võib-olla pöörduda pettekujutluste poole, mida teie lähedased teie käest varastavad või petavad, vajavad abi suplemisel, hooldamisel, WC-s käimine või söömine. "See võtab keskmiselt kaheksa kuni kümme aastat, kuid lõpuks on patsient vegetatiivses seisundis, ta ei saa kõndida ega rääkida, " ütleb Georgetown'i ülikooli mäluhäirete programmi direktor R. Scott Turner.
"Kui me sellega midagi ette ei võta, siis see riivab meid, " ütleb Mass General'i endine neuroloogiajuht Anne B. Young, "ja neid, kes ei põe Alzheimeri tõbe, mõjutatakse sama palju kui need, kes teevad. ”
**********
Paradoksaalselt või sobivalt on Tanzi eakaaslaste seas tuntud erakordse mälu poolest. "Rudyl on üks detailsemalt orienteeritud mälestusi, mida ma eales tundnud olen, " ütleb Harvardi neurogeneetik Wilma Wasco. “Ta mäletab 25 aastat tagasi lugenud artikleid, kes olid autorid, mida nad leidsid, mida joonealused märkused ütlesid - mis pole tegelikult tüüpiline.” Tanzi austas oma lapsepõlves hoidmisoskust, töötades samal ajal oma vanemate meditsiinilise transkriptsiooniteenuse eest Cranston, Rhode Island. "Ma mäletaksin kõiki neid meditsiinilisi termineid, " ütleb ta. "See pani mind meditsiini ja teaduse vastu huvi tundma."
Samuti armus ta muusikasse. "9-aastaselt hakkasin ma akordionit mängima, nagu üks hea itaalia poiss, " räägib ta. Ta paranes kiiresti. Tema isa ostis talle suurema akordioni. Aasta või kaks hiljem küsis isa: "Kas teile ikka meeldib akordion? Jah, ütles noor Rudy. „Siis ta küsis, mis sa arvad, kas ma peaksin sulle ahvi ja tassi kaasa võtma?” Isa proovis hargnes Rudy teiste klahvpillide ja jazzi juurde. Ta asus klaverisse ja õppis Hammondi oreli, mis on torupillide elektrooniline versioon ja mida on väga raske mängida. "On tõesti imelik kuulda kedagi nii head, kui ta Hammondi orelil on, " ütleb Joose Perry, Aerosmithi kitarrist. “Ma armastan temaga moosimist. Ta inspireerib mind kitarril uusi asju proovima. ”
Aerosmithiga plaadistanud Tanzi saadab ansambli peakitarri Joe Perryga 2012. aasta heategevuskontserdil. (Viisakalt Rudolph Tanzi) Rochesteri ülikoolis omandas Tanzi bakalaureusekraadi nii mikrobioloogias kui ka ajaloos, kirjutades oma ajaloo lõputöö Franz Mesmerile, kes oli 18. sajandi Saksa arst, kes propageeris “loomade magnetismi” ideed ja kellelt me tuletame sõna mesmerize. Tanzi on lummatud - mesmeriseeritud? - alternatiivi tõlgendamise viisidega. Ta loeb regulaarselt Carlos Castaneda müstilisi teoseid. Ta mediteerib, harjutab selget unistamist ja teeb koostööd uue ajastu superstaari Deepak Chopraga. Nad on kirjutanud kaks raamatut, milles segunevad populaarteadused ja eneseabi - Super Aju ja äsja avaldatud Super geenid - ning nad reisivad meeskonnana mööda maailma, rääkides teadvuse olemusest. “Teeme koos koerte ja poni näituse, ” räägib Chopra. „Ta on väga peegeldav mõtleja ja terviklikele ideedele avatum kui enamik teadlasi. Meist on saanud semud. ”Kuid ärge eksige. Oma uurimistöö kohta ütleb Chopra: “Rudy on väga hoolikas ja väga ettevaatlik oma keeles. Ta on äärmiselt ambitsioonikas teadlane. "Tanzi paljude püüdluste kohta ütleb Chopra, et" teadus on tema armastus number üks ".
Supergeenid
New York Timesi bestselleri "Super Brain" autorid tutvustavad julgelt uut arusaama meie geenidest ja sellest, kuidas lihtsad elustiili muutused võivad geneetilist aktiivsust turgutada. Hüpe "radikaalse heaolu" juurde on lubadus, mis ootab täitmist.
OstaHarvardi meditsiinikooli kraadiõppurina tegi Tanzi koostööd geneetiku James Gusellaga (“üks minu kangelasi, ” ütleb Tanzi) ja 1983. aastal pälvis nende meeskond rahvusvahelise tunnustuse, saades esimesteks teadlasteks, kes kunagi leidsid ühe inimese umbkaudse geneetilise aadressi haiguse tunnusjoont, püüdes juhuslikult läbi märgistatud DNA bittidega inimese genoomi segase megaloopoli. Kasutades geenikaardistajate seas standardseks muutunud lähenemisviisi, kinnitasid Gusella, Tanzi ja nende kolleegid Huntingtoni tõve, päriliku neurodegeneratiivse häire, mis tappis rahvalauljat Woody Guthrie, allika kromosoomi 4 paiku 23-st kromosoomi paarist. mis moodustavad inimese genoomi ja kuhu ümbritsevad peaaegu kõik inimese rakud.
Sellest karjäärist alguse saanud karjäärist otsustas Tanzi oma kartograafilised anded muuta 21. kromosoomi dešifreerimiseks, mis kolmes eksemplaris päritades põhjustab Downi sündroomi. Saanud teada, et Downiga inimesed põevad sageli ka Alzheimeri tõbe, sai Tanzi aru, et on leidnud oma elu kutsumuse. Ta otsis Alzheimeri geneetilisi juuri, alustades häirivast seosest kromosoomiga 21. Ta abiellus endodontistiga, nad lahutasid, ta abiellus neuroteadlasega, kelle nimi oli tema praegune naine Dora Kovacs. Neil on tütar Lyla, kes õpib teises klassis. Igal nädalavahetusel teeb ta talle pannkooke. Kord, kui Lylal oli kõrvapõletik, tegi ta talle kõrvakujulise pannkoogi.
Alates 1980. aastate lõpust on Tanzi, tema kolleegid ja tema konkurendid tuvastanud kolm erinevat geeni, mis mutantsel kujul pärandatuna põhjustavad paratamatult Alzheimeri tõve varase alguse versiooni. (Üks neist asub tõepoolest 21. kromosoomis, mistõttu kannatavad Downi sündroomiga patsiendid regulaarselt ka Alzheimeri tõve all.) Ükski neist kolmest geenist leitud mutatsioonidest ei ole otseselt seotud vanemas eas levinud Alzheimeri tõvega, kuid Kuna patsientide ajus on sarnane mikroskoopiliste kõrvalekallete mosaiik, olenemata sellest, millal haigus lööb, usuvad teadlased, et haiguse perekondliku vormi pärinud patsiendid omavad kõigi jaoks olulisi vihjeid.
Teadlaste sõnul häirivad geneetilised mutatsioonid aju võimet juhtida oluliste valkude igapäevast kaubitsemist ja töötlemist. Selle tulemusel ei loputata ega taaskasutata amüloid-beetavalgu ülemääraseid koguseid, mida aju kasutab tavaliselt enda kaitseks - võib-olla bakteriaalse nakkuse eest -, mitte ei kogune ega töödelda ringlusse, vaid kummivad hoopis ajurakkude ümber naastudeks. Ka teine valk, mida nimetatakse tau, muutub petturiteks ja väänab neuronite sees sassi. Dendriitilised ühendused närvide vahel närbuvad, lühis mõte. Vigastatud ajurakud süttivad ja varisevad kokku nagu pisikesed surevad päikesed. Aju kahaneb 20, 30 protsenti. Ise järgib eeskuju.
Kuid kuidas valkude valesti töötlemine alguse saab? Kas naastud on halvimad rikkujad või on tähelepanu kõrvalekaldumine tegelikust kaabakas, sasipundar või midagi muud? Veelgi olulisem on, kuidas seda protsessi peatada? Sellele vastamiseks vajasid teadlased haiguse head laboratoorset jäljendamist ja isegi kolme käes oleva haiguse geeni korral neid veel polnud.
**********
Korea täiustatud teaduse ja tehnoloogia instituudi rakubioloogia magistrandina, riigi kõige konkurentsivõimelisemate ülikoolide hulgas, paelusid Doo Yeon Kim neuronid. "Nad on väga keerulised ja erinevad teistest keharakkudest, " ütleb ta. „Ma arvasin, et teen neuronite rakubioloogia põhitõed, et nende käitumisest aru saada. Vaatan neurodegeneratiivseid haigusi, et saada aru, kuidas nad surevad. ”Lõuna-Koreal oli vähe neuroteadlasi, kellega tööd teha, kuid Kim ühendas end iseseisvalt. Arvutianalüüsi abil tuvastas ta geeni, mis tema arvates võis mängida Alzheimeri tõves. "Keegi ütles mulle, et jah, see on geen, mida Rudy Tanzi praegu uurib, " ütleb Kim. “Rudy oli Lõuna-Koreas väga populaarne, tõeline staar. Mõtlesin, et võib-olla peaksin proovima temaga koos töötada. ”Kim saatis Tanzile meili, taotledes töökohta laboris. Kim ei lootnud palju. Ta arvas, et sellist meest nagu Tanzi pommitatakse väidete ja kokkuvõtete abil. "Ma ei uskunud, et ma temast kuulen, " ütleb Kim. “Ta jõudis ühe päeva jooksul minu juurde tagasi. Ta ütles: ma arvan, et näete hea välja. ”
**********
Tanzi tahtis tõesti paremat mudelit Alzheimeri tõve mõistmiseks. Samuti soovis ta tõendit oma hüpoteesi kohta, et amüloid-beeta liigne osa oli haiguse keskmes: et see ei põhjustanud mitte ainult naastude tekkimist, vaid aitas mädaneda ka tau valku ja puudutas ka sassi. Toona Tanzi laboris asunud järeldoktor Se Hoon Choi mäletas kohtumist, kui Tanzi ütles justiliselt: kas poleks tore näidata, et amüloidi sekretsioon põhjustab tau patoloogiat? "Rudy teeb palju nalja, " ütleb Choi, "aga nad on toidud, mida saame süüa."
Kim tahtis proovida Alzheimeri tõve modelleerimist. Ta, Choi ja Tanzi arutasid võimalikke lähenemisviise. Nad otsustasid kasutada inimese neuroneid, mis on riskantne lähenemisviis: Sellised rakud jäävad Petri tassidesse harva vajalikuks pikaks ajaks. Õnneks astub teine Lõuna-Korea noor teadlane Young Hye Kim (pole seotud Dooga) kaheks aastaks labori juurde ja tal on tagatud töö, kuhu naasta: Ta sai endale lubada keskenduda projektile, kartmata oma ametialase tuleviku ees. kas see peaks floppi tõestama?
Teadlased alustasid tüvirakkudest saadud inimese neuronitega, jaotasid need ühe kihina kultuurnõudesse ja suplesid toitainetega pakitud vedelikku. Järgmisena kasutasid nad spetsiaalselt loodud viirusi kahe erineva perekondliku Alzheimeri tõve geeni mutantsete koopiate sisestamiseks igasse rakku. Neuronid arenesid edukalt. Nad kasvasid usaldusväärseteks rakuliinideks. Väga kena. Kuid aeg möödus ja rakud ei teinud midagi. Naastude märgid puuduvad. Pole jälgegi sassis. "Ma võiksin öelda, et Young oli masenduses, " ütleb Kim. "Ma pakuksin midagi, ta ütleks:" Miks vaevata? " See ei muuda midagi. ”
Sel ajal oli Kimil ajurünnak, kui soovite. Võib-olla oli probleem vedelas keskkonnas, arvas ta. Võib-olla päädis vajadus muuta seda iga kolme päeva tagant kõik kahtlased valgud, mida rakud sekreteerivad, enne kui neil valkudel oli võimalus naastudesse kleepuda. “Doo tegi väga lihtsa tähelepaneku, ” sõnab Tanzi. “Aju pole vedelik. See on geel. ”Teadlased viisid rakud tassidelt väikestesse, geeliga täidetud süvenditesse. Nad viipasid parameetritega. Rakud nägid õnnelikumad kui kunagi varem, moodustades sulelised dendriidid, mis pulseerisid mõõdetavate elektriliste signaalidega. Möödus kuus nädalat ja teadlased said omaette löögi.
Seal oli konfokaalse mikroskoobi kaudu eksimatu pilt: Rakud olid moodustanud naastud. "Ma ei suutnud uskuda seda, mida ma nägin, " ütleb Tanzi. Nad olid valmis avaldama paberi naastude in vitro moodustamise kohta. Möödus veel kaks nädalat. Noor Hye kontrollis rakke, võttis valkude massiivi. "Ta helistas mulle õhinal, " ütleb Kim. “See oli esimene ja viimane kord, kui ta kasutas mu eesnime.” Doo! Tulge kiiresti! Seal on sassis tau! “See oli üks neist haruldastest ahadest! hetki teaduses, ”räägib Tanzi.
Peagi järgnes järjekordne triumf. Teadlased näitasid, et kui nad blokeerisid amüloid-beeta väljundi antikehadega, ei suutnud rakud mitte ainult naastude moodustamist, vaid ka moodustada sassis. "Nad on parimal võimalikul moel valideerinud idee, et amüloidne kõrvalekalle põhjustab Alzheimeri tõbe, " ütles teine Harvardi meditsiinikooli Alzheimeri teadlane Dennis Selkoe.
Nüüd, mida me Tanzi ja teiste arvates vajame, on ravimid, mis võivad moduleerida amüloid-beeta väljundit. Ära blokeeri seda täielikult, ütleb Tanzi. "See on nagu kolesterool, " ütleb ta. "Tahad lihtsalt seda tagasi valida." Me vajame tema sõnul samaväärset statiine - ravimid, mis pärsivad naastude tekkimist ajus nagu statiinid aitavad naastude eemaldamisel teie veresoontest. Tanzi töötab nüüd Cure Alzheimeri tõve fondiga algatuse raames, mis sõelub läbi peaaegu kõik FDA poolt heaks kiidetud ravimid. "Vaatamata sellele, kas see on astma või seljavalu jaoks, näeme, kas see toimib meie süsteemis naastude ja sasipuntrade vastu, " ütleb ta. "See on kümme korda kiirem ja sada korda odavam kui hiirtel samade testide tegemine."
**********
Nõus olev Alzheimeri tõbi on ikka veel uus ja ravi ei ole veel oma jälge andnud. Vahepeal lepivad Tanzi ja teised, kes otsivad nõu, kuidas oma aju noorena hoida, järgmistes sammudes: Hankige palju füüsilist koormust. Magama seitse või kaheksa tundi öösel. "Aju puhastab prügi sügava, aeglase laine magamise ajal, " ütleb Tanzi. Söö tervislikku, Vahemere stiilis dieeti. Ja jätkake õppimist, ehitage üles seda, mida Tanzi nimetab „sünaptiliseks reserviks“. Klaveri õppimiseks pole kunagi liiga hilja. Te ei vaja Bösendorferit. Iga clunker teeb seda.
