Teaduslike saavutuste ajaloos on hetki, mis tähistavad inimkonna jaoks ajastu lõppu ja reaalsuse uue etapi algust.
Nende käändepunktide olulisus on mõnikord kergesti ilmne. NASA astronaudi Neil Armstrongi esimene samm Kuu pinnale 20. juulil 1969 tähistas kosmoseuuringute uut etappi. Muude edusammude jaoks kulub ajaloolise tähtsuse avaldumiseks palju aastaid, mõju on märgatav aastakümnete jooksul. Nii oli see 15. sajandi mehhaniseeritud kella väljatöötamisel ja telefoni leiutamisel 1876. aastal.
Püüded inimesi vähktõvest vabastada on pärit aastast 1600 eKr, kui seda haigust esmakordselt tuvastati. Kuid idee kasutada patsiendi enda immuunsussüsteemi agressiivsete vähivormide kõrvaldamiseks on hilisem. Nobeli preemia laureaat Paul Ehrlich postuleeris esmalt, et immuunsussüsteem võib kasvajaid kontrolli all hoida enam kui 120 aastat tagasi. Pärast seda on teadlased proovinud immuunsussüsteemi turgutada vähktõbede hävitamiseks.
Sel nädalal anti James P. Allisonile ja Tasuku Honjole 2018. aasta Nobeli füsioloogia või meditsiini preemia avastuste eest, mis on viinud uute ravimite väljatöötamiseni, mis aktiveerivad immuunsussüsteemi ja ajavad seda vähktõve vastu võitlemiseks. Need ravimeetodid võivad võita isegi kõige surmavamad pahaloomulised kasvajad.
Allison ja Honjo on murranud meie arusaama sellest, kuidas immuunsüsteem tuumorirakke ära tunneb, ja loonud kliinilises onkoloogias paradigma muutuse, mis tõenäoliselt muudab lähitulevikus vähktõve ravi.
Vähi vastu võitlemise tavarelvad
Praeguseks on meie parimateks vahenditeks agressiivsete vähkide ravimisel, mis on levinud väljaspool ravikirurgia ulatust, olnud kiiritusravi ja süsteemne keemiaravi.
Enamasti tapavad need ravimeetodid kiiresti jagunevad kasvajarakud, kahjustades nende DNA-d või häirides muid olulisi rakulisi protsesse. See on viinud enamiku kaugelearenenud vähktõvega patsientide pikaajalise ellujäämise osas saavutatud märkimisväärsete edusammudeni ravis.
Usun, et peagi vähi immunoteraapia võrdub või konkureerib vähi diagnoositud patsientide kiiritus- ja keemiaravi mõjuga.
Allisoni ja Honjo avastuste olulisuse mõistmiseks tuleb tunnustada, et teadlased on viimase sajandi jooksul püüdnud koondada kasvajarakkude vastu võimas immuunvastust. Enne Allisoni ja Honjo tööd uskusid teadlased, et agressiivsed vähid kasvasid kontrollimata, kuna immuunvastus oli liiga nõrk. Üksmeel oli, et kui immuunsussüsteemi stimuleerida, reageerib see ja hävitab invasiivsed tuumorirakud.
Immuunsuse kontrollpunktid
Allison ja Honjo tegid aga kriitilise hüppe, kui nad iseloomustasid kahte väga olulist ja tugevat rada - nn immuunsuse kontrollpunkte -, mis võivad immuunvastuse sulgeda. Need rajad pärsivad T-rakke - valgeid vereliblesid, mille ülesandeks on viirusega nakatunud rakkude ja kasvajarakkude hävitamine - ning takistavad neid kasvajal „nägemast“ ja ründamas.
Allison ja Honjo tuvastasid ja iseloomustasid kahte erinevat valku, vastavalt CTLA-4 ja PD-1, mis asuvad T-rakkude pinnal. Kui need valgud interakteeruvad kasvajarakkude või teiste immuunrakkude vastavate valkudega - nagu võti sobib lukuga -, satuvad T-rakud unerežiimi ega rünna kasvajat.
Paljudel vähihaigetel peatavad need CTLA-4 ja PD-1 rajad kasvajavastase immuunsuse. Ilma immuunjärelevalveta kasvajad kasvavad ja levivad. See tähendas, et meie varased katsed immuunsussüsteemi aktiveerida olid nagu katsed juhtida autot põrandale vajutatud piduripedaaliga. Pole tähtis, kuidas me proovisime või gaasi peale astusime, pidurid takistasid edasiminekut.
Kuid Allisoni ja Honjo uuringud viisid välja uut tüüpi ravimite väljatöötamise: monoklonaalsed antikehad, mis blokeerivad regulatiivseid radu, mida kontrollivad CTLA-4 ja PD-1. Need ravimid, mida nimetatakse immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoriteks, kinnituvad põhiliselt CTLA-4 ja PD-1 valkudele ja takistavad neil T-rakke välja lülitada. Need uued antikeharavimid on põhjustanud kasvajate dramaatilise taandarengu. Tulemused on nii muljetavaldavad, et FDA on heaks kiitnud nende kasutamise mitmesuguste kaugelearenenud vähkide korral, näiteks: metastaatiline melanoom, kopsuvähk, neeruvähk, põievähk, pea- ja kaelavähk ning muud kasvajad.
Vähi immunoteraapias kasutatakse antikehi, mis blokeerivad PD-1 ja CTLA-4, immunoloogiliste kontrollpunktide inhibiitoriteks, et blokeerida kasvajarakkude ja teiste regulatoorsete rakkude signaale. See aktiveerib immuunsussüsteemi ja põhjustab T-rakkude arvu suurenemist, mis seejärel tapavad tuumorirakud. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Florida ülikooli ajukasvaja immunoteraapia programm, CC BY-SA) Kontrollpunktide inhibiitorite uus arsenal
Vähi immunoteraapiat ümbritsev põnevus tuleneb suuremas osas asjaolust, et need uued ravimid muudavad revolutsiooniliselt seda, kuidas me ravime arenenud pahaloomulisi kasvajaid, mille puhul keemiaravi, kirurgia ja kiiritus on ebaõnnestunud. Lisaks on vähivastane immunoteraapia juba muutunud metastaaside melanoomi, mis on nahavähi surmavaim vorm, mõneks eelistatud raviviisiks. Praegu hinnatakse seda teiste vähivormide korral traditsioonilise keemiaravi esimese võimalusena.
CTLA-4 ja PD-1 esindavad ainult kahte esimest hästi iseloomustatud immuunsuse kontrollpunkti laieneva sihtmärkide loetelu hulgas, mis on tuvastatud immuunrakkudel ja mida peetakse oluliseks T-raku tuumori vastu võitlemise moduleerimiseks.
Seal on rohkem kui tosin immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorit, mis on juba kliinilisse arengusse jõudnud, ja on lõputud võimalused nende uute inhibiitorite kombineerimiseks sellistega, mille puhul on juba tõestatud, et see parandab ravitud patsientide kliinilist vastust.
Immuunsussüsteemi vallandamise riskid
Ehkki immuunravi on läbimurre, ei ole see patsiendile riskideta. Immuunsussüsteemi pidurite eemaldamine võib ravimitega ravitud patsientidele põhjustada soovimatuid ja mõnel juhul surmavaid tagajärgi. Immuunsüsteemi tapmisjõud on rangelt reguleeritud, et kaitsta normaalseid rakke rünnakute eest, mis võivad kahjustada kriitilisi kudesid. Pidurite eemaldamine immuunkontrolli punkti inhibiitoritega võib põhjustada kahjulikku põletikku nahas, soolestikus, südames, kopsudes ja muudes elutähtsates organites. Need tugevad inhibiitorid kombineeritult võivad need riskid suureneda. Ja immuunsuse kontrollpunkti pärssimise pikaajalised kõrvaltoimed pole täielikult teada.
Ehkki nende raviviiside kliiniline vastus võib olla dramaatiline, saavutatakse pikaajaline tuumori taandareng ainult ravitud patsientide vähemuses (tavaliselt vähem kui 20 kuni 30 protsenti sõltuvalt kasvaja tüübist). Samuti pole PD-1 ja CTLA-4 kontrollpunkti inhibiitorite kasutamine osutunud efektiivseks kõigi kasvajatüüpide vastu. Meie enda pahaloomuliste ajukasvajate uuringutes tuvastasime koos kolleegidega ainulaadseid omadusi, mis muudavad nad immunoteraapia suhtes resistentseks, ja oleme hakanud välja selgitama strateegiaid selle ravile vastupidavuse ületamiseks.
Seega on meil veel palju õppida ja märkimisväärset arenguruumi, et maksimeerida immunoteraapia eeliseid kõigile patsientidele. Sellest hoolimata oleme kindlalt astunud kliinilise meditsiini uude ajastusse, kus onkoloogiaravi kiirendatud edusammud.
Enam kui kolmel inimesel diagnoositakse elu jooksul vähk. Hoolimata meie jätkuvatest edusammudest vähiennetuses ja varajases avastamises, seisab märkimisväärne osa neist inimestest kaugelearenenud haiguse all. Allisoni ja Honjo teerajavate avastuste põhjal jätkuvate kiirete edusammude põhjal on üha tõenäolisem, et patsiendi enda immuunsussüsteem osutub kõige tõhusamaks strateegiaks ja lõplikuks kaitseks progresseeruva ja järeleandmatu pahaloomulise kasvaja vastu.
See artikkel avaldati algselt lehel The Conversation.
Duane Mitchell, Florida ülikooli neurokirurgia professor
