Elevandid on sõna otseses mõttes üks looduse suurimaid raskusi. Nende kolossaalsetes kehades õnnestub kuidagi vastuollu minna: hoolimata asjaolust, et nende rakud ületavad inimesi umbes 100-kordselt, on elevantidevähki suremus kuidagi vaid kolmandik meie omadest.
Seotud sisu
- Kas peaksime jagama inimese vähiravi kasvajate kilpkonnadega?
- Koerad nuusutavad uue Jaapani uuringu käigus välja maovähi
See segane ebakõla on teadlasi vaevanud aastakümneid. Sellel on isegi nimi: Peto paradoks, noogutus epidemioloogile, kes märkis seda nähtust esmakordselt 1970. aastatel, uurides inimesi ja hiiri. Kuid täna ajakirjas Cell Reports avaldatud uus uurimistöö näitab, et vähktõve püsimiseks on elevantidel kohver trügida petlik - molekulaarne enesehävitusnupp, mis reanimeeritakse hauast väljaspool.
Esmapilgul tundub mitmerakuline olemine päris vahva kaarik. See võimaldab eksisteerida tugevamatel, keerukamatel organismidel, mis suudavad toiduahelas ronida. Kuid kogus on kahe teraga mõõk.
Kujutage ette kaardipakki. Viiskümmend kaks südant, labidas, klots ja teemant on täiesti terved rakud, kuid kaks naljameest - need on vähk. Kere ehitamine on nagu ükshaaval kaartide korjamine sellest vältimatult laotud tekist. Mida suurem on keha, seda rohkem kaarte tuleb tõmmata - ja seda väiksem on tõenäosus, et saate turvaliselt püsida. Iga lisakaart on veel üks võimalik korruptsioonipunkt.
Kõik vähivastased vajadused on ühe raku - üks petlik naljamees - mute muutmiseks ja juhtimiseks, luues lõpuks rahuldamatu armee, mis hoiab kokku keha loodusressursse ja tõrjub elutähtsad organid välja.
Teadus on seda vaevalist mustrit sageli kinnitanud: kui tegemist on koertega, siis suuremahulistes tõugudes on suurem tuumorite arv, samas kui karmimatel kutsikatel on säästetud. Inimestel tõuseb vähirisk lihtsalt mõne tolli võrra kõrgemaks.
Beemotid, nagu elevandid ja vaalad, pööravad selle suundumuse korral siiski sageli oma märkimisväärset nina üles. Millegipärast on nende suurejooneliste liikide tekis vähem naljamehi või on nad välja mõelnud, kuidas neid lõpptootest välja sõeluda.
Peto paradoks on kaalunud aastaid Chicago ülikooli evolutsioonibioloogia professori Vincent Lynchi meelt. Nii oli Lynchil ja tema uurimisrühmal põnevus mõne pusletüki avalikustamiseks 2015. aastal, kui nad ja teised teatasid, et elevandid kannavad vähktõvevastase geeni TP53 lisaeksemplare.
Kaitsmiseks tuumori kasvu ohtude eest teevad isegi kõige aktiivsemad rakud pidevalt oma edusamme. Kui rakk tunneb kahjustusi või avastab vea, nagu näiteks selle DNA-koodi kahjustus, mis võib põhjustada vähki, peab ta tegema kiire valiku: kas parandus on korras? Kui jah, kas see on aega ja energiat väärt? Mõnikord on vastus eitav ja rakk kaebab end enesehävituse teele. Vähi eelinstalleerimine seisneb selles, et see torgatakse punga, isegi kui see tähendab muidu kasuliku rakuga hüvasti jätmist.
TP53 toodab valku, mis on raku põhjalik koolimärk, peatades hoolikalt kogumisliini rutiinse kontrolli ja kvaliteedikontrolli tegemiseks. TP53 valvsa pilgu all oodatakse rakkudelt oma tööd ja kontrollitakse vastuseid üle. Kui TP53 tabab eriti ränga vea, kästakse rakkudel apoptoosiks nimetatavas protsessis enesetapp. Ehkki see on äärmuslik, võib selline ohver olla väärt hind, mida maksta, et vältida vähikloonide paljundamist.
TP53 tõelise ratsaväega - igas paaris - 20 paari - on elevandid hästi varustatud raku jälgimiseks. Kuid tipp-delegaadina trügib TP53 enamasti sisetelefoni kaudu ja jäi ebaselgeks, mis ja kuidas täpselt oma marssimiskäske täitis.
Lynchi uurimisrühma abiturient Juan Manuel Vazquez põhjendas, et räpase töö tegemiseks vajaks kooliarmee armeed labidates ka minione. Nii otsustas ta sööta elevantide genoomi teiste geenide jaoks, millel oli mitu koopiat. Kui Vazquez tellis elevantide geenid nende dubleerimiste arvu järgi, ei olnud ta üllatunud, et nägi uhke TP53 oma nimekirja tipus. Vahetult selle all oli aga geen nimega “leukeemia pärssiv faktor” ehk LIF .
Sellise nime korral võis seda geeni nimetada ka “avaldatavaks tulemuseks”. Lynchi ja Vazquezi jaoks tundus see tõele vastamiseks peaaegu liiga hea. Ja see oleks väga hästi võinud olla; Vazquez pidi ikkagi tõestama, et tema kandidaadigeen elas tegelikult kuni selle monikerini välja.
Vaalid on veel üks näide Peto paradoksist: vaatamata suurusele on nad müstiliselt vähivabad. (Wikimedia Commons) Kui teadlased küürisid 53 erineva imetajaliigi genoome, leidsid nad, et enamiku nende loomade, sealhulgas inimeste rakud kannavad ainult ühte LIF- geeni paari . Kuid elevantidel, kivihüraksetel ja manaatidel - mis on omavahel tihedalt seotud - oli LIF -i seitse kuni 11 täiendavat paari . Nende loomade ühises esivanemas oli keegi jätnud originaalse geeni koopiamasinasse ja minema kõndinud. Enamik LIF-i duplikaatidest oli siiski vaid osaline skaneerimine ja aja jooksul olid need kaotanud.
Kuid selles rahulikus surnuaias raputas üksildane zombi: erinevalt teistest elustas üks eksemplar, LIF6, end ainult elevantide reas. Millegipärast oli elevant LIF6 varjatult omandanud lüliti, mis muutis selle reageerima TP53-le - juhuslik, ebatõenäoline mutatsioon, mis muutis geneetilise rämpsu toimivaks masinaks. "See on üks neist asjadest, mida peaaegu ennekuulmatu on, " ütleb Vazquez.
Nüüd, kui TP53 karmilt helises, tuli LIF6 tööle. Iga kord, kui elevandiraku geneetiline terviklikkus on kahjustatud, pöörab TP53 LIF6 lülituslülitit. LIF6 tooks seejärel valku, mis pistis augud raku mitokondritesse ehk energeetilisse võimsusesse. See käik, mis sisestas raku mootori tõhusalt, käivitas raku hetkelise seppuku. Ja kui teadlased blokeerisid LIF6 ekspressiooni elevandirakkudes , hakkasid nad vähem hävitama vastuseks potentsiaalselt vähivastasele DNA kahjustusele, meenutades selle asemel enamiku teiste imetajate kõvemaid rakke. Tundus, et elevandirakud loobuvad kiirest kummitusest, kuid vähktõbe saades oli see varjatud õnnistus.
See süsteem, hoolimata sellest, et see oli tujukas, näis olevat elevandi keha kaitseks. Ei olnud nii, et elevantidel oleks tekkides vähem vähivastaseid naljamehi; nad olid lihtsalt naljakamad naljamehed viskamishunnikusse laskmiseks ja uuesti joonistama. Sundides rakke enne vähkkasvajaks muutumist surema, kaitses LIF6 neid haiguste eest.
Moffitti vähikeskuse vähibioloog Jessica Cunningham, kes polnud uuringuga seotud, kiitis uuringu kvaliteeti kõrgeimal tasemel. "Nad kasutavad selle uurimiseks kõiki parimaid katseid, mida saate teha, " ütleb ta.
Väljastpoolt näib, et elevandid on selle välja mõelnud. Miks pole kõik eluvormid eeskuju järginud? Nagu Lynch ütleb: "Sellist asja nagu tasuta lõunasöök pole olemas".
Cunningham kinnitab seda mõtet. "Mitmerakuliste organismide vähi mahasurumine peab olema väga kallis, " ütleb ta. "Kui see oleks odav, siis teeksime seda kogu aeg."
Selgub, et raku kapriisil on märkimisväärseid varjukülgi. Trigger-õnnelikud lahtrid võivad liiga kiiresti päästa. Iga katkestatud lahter tuleb asendada ja nullist alustamine on tülikas protsess.
Chi Van Dang, kes uurib ka Peto paradoksi molekulaarset alust, kuid selles uuringus ei osalenud, juhib tähelepanu, et võiks olla ka muid seletusi, miks elevandid vähki ei haigestu. Näiteks on suuremate liikide metabolism aeglasem. Rakkudel, mis võtavad kasvu ja jagunemisega aega, võib olla rohkem aega geneetiliste vigade lahendamiseks.
"Korrelatsioon [tuumori supressorite dubleerimise ja vähiriski vähenemisega] on selge, kuid meil pole põhjust ja tagajärge, " selgitas Dang, kes on Ludwigi vähiuuringute instituudi teadusdirektor ja The Wistari professor Philadelphia Instituut. See võib eriti tõsi olla, kui vaadata rohkem elupuud: Elevandid pole Peto paradoksi kinnistamisel üksi. TP53 ja LIF6 dubleerimine võib olla üks viis vähist hoidumiseks, kuid teistes vähiresistentsetes liikides, näiteks vaaladel, pole selliseid geneetilisi anomaaliaid leitud - see tähendab, et tõenäoliselt on veel palju muud tüüpi vähktõve pärssimist.
Lisaks ei käi vähi mahasurumine Cunninghami sõnul alati suure kehaga käsikäes. Ka pinti suurused paljad mutirotid ja nahkhiired on vähktõve suhtes ebatavaliselt vastupidavad. Mängida võivad ka muud tegurid - näiteks hüper-efektiivne remondisüsteem, mis suudab DNA kahjustused parandada enne, kui on liiga hilja.
Muidugi ei ole need erinevad vähktõve ennetamise meetodid üksteist välistavad. Teadlased kipuvad olema nõus, et üks rada, ükskõik kui võimas, ei seleta tõenäoliselt kogu Peto paradoksi, eriti mitmekesiste liikide osas, mis on aastatuhandeid olnud evolutsiooniliselt eraldi.
Ühes oma viimases katses lisasid Vazquez ja tema kolleegid LIF6 näriliste rakkudesse, mis tavaliselt kannavad ainult ühte LIF- geeni paari. Uue skopaniaalse saali monitoride komplekti abil, mis võtsid arvesse TP53, kõndisid vigastatud näriliste rakud innukalt plaani. Kuid mõju oli tagasihoidlik: kuna näriliste rakud erinevad elevandirakkudest paljudel muudel viisidel (sealhulgas TP53 täiendavate paaride silmnähtav puudumine), ei piisanud lihtsalt LIF6 lisamisest täiesti vähikindlate hübriidide saamiseks. Utah 'ülikooli Huntsmani vähiinstituudi vähibioloog Lisa Abegglen ütleb, et selleks on vaja veel uuringuid, et kinnitada, et LIF6 manipuleerimine teiste imetajate, sealhulgas inimeste rakkudes on tagajärg.
Abegglen, kes viis 2015. aastal läbi ühe algse uuringu, milles käsitleti TP53 arvukust elevantidel, kuid ei osalenud selles uuringus, rõhutab, et liikidevahelised erinevused ei muuda selliseid olulisi leide kehtetuks.
"Igal liigil on erinev kaitse, " ütleb ta. „Mida rohkem me põhibioloogiast aru saame, seda rohkem suudame inimese rakkudega manipuleerida, et olla nende loomade moodi. Loodusel on meile palju õpetada, kui teame, kust otsida. ”
