Bunion, millest võib teil viga olla, on kondine kasv, mis moodustub teie suure varba juurest. Kui see muhk hakkab ülejäänud jalga ärritama, peab see minema.
Seotud sisu
- USA heroiini üledoosi määr peaaegu neljakordistab
- Meditsiinilise marihuaanaga osariikides on valuvaigistite surm vähem
- Must Mamba mürk peksab Morfiini valuvaigistina
Võitmine oleks siin õige reaktsioon. Valu skaalal ei ole bunionektoomia võrreldav jäseme maha saagimisega; ega see pole eriti meditsiiniliselt riskantne. Kuid kuna see hõlmab ekstra luu raseerimist, suure varba lõikamist pooleks ja tagasi kokku kinnitamist, "ütleb ravimiettevõtte Trevena Inc peaarst David Soergel, " see on tegelikult väga valus operatsioon. "See vintsutust väärt kvaliteet teeb sellest täiusliku operatsiooni, mille abil saab testida tipptasemel uusi valuvaigisteid - näiteks Oliceridine, Trevena uusim ja paljutõotavam opioidühend.
Enam kui 200 aasta jooksul on arstid leevendanud oma patsientide valu morfiiniga - ravimiga, mis on isoleeritud oopiumimoonist ja on nimetatud Kreeka unistuste jumala Morpheuse järgi. Ja morfiin on üldiselt oma efektiivse valuvaigisti tuntust ära elanud. Kuid kuna see mõjutab kesknärvisüsteemi, on morfiinil ka hulgaliselt kurikuulsaid kõrvaltoimeid, alates iiveldusest kuni eluohtliku hingamisdepressioonini kuni sõltuvuseni. Nii olid Soergel ja tema meeskond 2014. aastal jahil ohutuma ja tõhusama valuvaigisti otsimisel. Lootus oli, et Oliceridine võib pakkuda morfiiniga võrdset või paremat valu leevendamist, vähendades samal ajal neid vastikuid kõrvaltoimeid.
Uuringus said 330 bunionektoomiaga patsienti pärast operatsiooni kas Oliceridiini, morfiini või platseebot. Need, kes said mõlemat ravimit, teatasid valu leevendamisest mõne minuti jooksul (erinevalt tundidest vaestele hingedele, kellele oli antud ainult platseebot). Ent kui patsiendid, kellele manustati 4 mg morfiini, teatasid, et leevenduse tundmiseks kulus neil umbes pool tundi, olid 4 mg Oliceridiini saanud patsiendid keskmiselt vaid kaks minutit. Oliceridiin, mille eesmärk oli kasutada ära teadlaste uut arusaama opioidide aluseks olevast neuroteadusest, osutus lõpuks umbes kolm korda tugevamaks valuvaigistiks kui morfiin. Veelgi parem, eelretsenseeritud uuringud näitasid, et see põhjustas palju vähem ohtlikke kõrvaltoimeid.
Tulemuseks võiks olla opioidide farmakoteraapia oluline edasiminek, “teatasid Soergel ja tema kolleegid sama aasta juunis ajakirjas PAIN . Nad tutvustasid ravimi potentsiaali teise uuringu abstraktsuses, mida tutvustati 2016. aasta oktoobris Ameerika Anestesioloogide Seltsi aastakoosolekul. "See uudne toimemehhanism võib viia ... kiire, efektiivse analgeesiani, millel on parem ohutus ja talutavus, " kirjutas meeskond.
Täna on oliceridiin ainus omataoline opioidühend, mida on inimestel testitud. See on nüüd III faasi kliinilistes uuringutes, tulemused peaksid selguma 2017. aasta alguses; kui kõik läheb hästi, võiks selle Trevena kaasasutaja Jonathan Violini sõnul mõne järgmise aasta jooksul turule viia. Ravimi potentsiaal on suur. Olikeridiin - ja muud sellised ühendid - võiksid olla esimestena paljudest ravimitest, millel on morfiini võimas valu leevendamine, kuid palju vähem laastavaid kõrvaltoimeid. Ja neid kõiki on teinud võimalikuks meie uus arusaam nende ühendite taga olevast neuroteadusest. "See võib olla esimene, mida võiksite mõelda uue opioidide klassina, " ütleb Violin.
Ja tõde on, et on käes aeg.
Tablett Vicodini, mis on üks paljudest tänapäeval turul pakutavatest retseptiravimitest. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Revolutsioon ootel
On vähe meditsiini elemente, mis pole alates 19. sajandist edasi arenenud. Täna töötavad arstid antiseptilistes operatsioonisaalides ja käivad nakkuse vastu võitlemiseks antibiootikume, mitte gangrenoossete jäsemete eemaldamiseks mõeldud saega. Kaasaegne anesteesia on keerukas meditsiiniline järeldus, võrreldes kloroformiga kaltsul või viskihoovis. Kuid tõsise valu ravimisel tugineme endiselt samale toimeainele, mida oleme kasutanud vähemalt 3400 aastat tagasi: oopiumi.
On põhjust, miks oleme sellele lillele nii lojaalsed olnud: See töötab. Alates antiikajast on inimesed kasutanud oopiumimooni jõudu valu leevendamiseks, haiguste raviks ja eufooria tekitamiseks. Sumeri tsivilisatsioon tundis unimaguna hul gil ehk siis rõõmu taimena rohkem kui 5000 aastat tagasi; Kreeka artefaktides on visuaalseid vihjeid 1500-le eKr rooma arstidele esimesel ja teisel sajandil. CE soovitas enne jäsemete amputeerimist veiniga segada oopiumi. Briti kirurg James Moore registreeris 1784. aastal oopiumi esimese teadaoleva kasutamise valu leevendamiseks pärast operatsiooni.
1805. aastal muutis Saksamaa apteeker Friedrich Serturner mängu, eraldades morfiini oopiumist. Selle sajandi muud arengud laiendavad seda edu, parandades selle tugeva ühendi tarnimist ja destilleerimist. 1850ndatel võimaldas hüpodermilise süstla väljatöötamine viia morfiini täpsed annused otse patsiendi vereringesse, mis oleks Ameerika kodusõja ajal võtmetähtsusega välihaigla amputatsioonides. 1890-ndatel laiendati morfiini morfiinilaadsete ravimite hulgaks, mida üldiselt nimetati opioidideks.
Kokkuvõttes on see ravimikomplekt - mis on tänapäeval saadaval pillide, süstide, pulgakommide ja plaastritena - revolutsiooniliselt valu ravi. Kuid nende pakutav leevendus pole tasuta. Morfiinil oleks ka tume külg. Isegi 19. sajandil oli levinud sõdurite sõltuvus piisavalt, et teenida monikerit "sõduri tõvest".
Tänapäeval on morfiini sõltuvus Ameerika haigus. USA-s on opioidravimite ülekirjutamine ja kuritarvitamine põhjustanud kasvava sõltuvuskriisi. Alates 1999. aastast on surmaga lõppenud opioidide üledooside arv USA-s neljakordistunud. Nii on kirjutatud ka opioidvalude ravimitele kirjutatud retseptide arv. CDC vigastuste ennetamise ja kontrolli riikliku keskuse direktori Debra Houry sõnul kirjutati 2013. aastal 249 miljonit opioidiretsepti - see on piisav, et igal ameerika täiskasvanul oleks oma pudel. Ja paljud, kes neist ravimitest sõltuvusse jäävad, lähevad edasi odavama ja ohtlikuma musta turu ravimile: heroiinile.
1890ndatel hakkasid Bayeri farmaatsiatooted heroiini, mis on väidetavalt tugevama ja vähem sõltuvust tekitava alternatiivina morfiinile - mida valmistatakse atsetüülimise keemilise protsessi abil morfiinile - turustama. Heroiin osutub umbes kaks kuni neli korda tugevama toimega kui morfiin, kuid väited, et see oli vähem sõltuvust tekitav, osutuvad dramaatiliselt alusetuks. Aastal 2015 oli Ameerika sõltuvusmeditsiini seltsi hinnangul heroiinist sõltuvuses peaaegu 600 000 ameeriklast. Novembris avaldatud kirurgi üldkoguse sõltuvusaruande kohaselt suri 2014. aastal retsepti alusel väljastatud opioidide või heroiini tarvitamisest enam kui 28 000 ameeriklast.
Mida saab teha selle sõltuvust tekitavate ja sageli surmaga lõppenud valuvaigistite epideemiaga? Ilmselge vastus, võite arvata, oleks opioidide kraavimine. Probleem on selles, et patsiendilt võib oodata vaid nii palju valu, et seda leevendada on seni olnud vaid opioidid.
Kuid see võib muutuda. Opioidide aluseks olevate molekulaarsete mehhanismide uued uuringud on võimaldanud leida uusi ühendeid, mis võimaldavad lihtsalt valu leevendada ilma traditsiooniliste opioidide halvimate kõrvaltoimeteta. (Teaduskirjanik Bethany Brookshire kirjutas hiljuti Science News'ile mõnes neist uutest ühenditest.) Kui see uurimus kannab vilja, võib morfiin varsti minna 19. sajandi luu sae teed - see on tee uute ravimite revolutsioonile, mis ei põhjusta füüsiline sõltuvus ja millest üle saada on võimatu. Narkootikumid, mille sõltuvusrisk on tühine või kaob täielikult.
Kui nad paanitsevad.
Laura Bohn oma laboris Scrippsi uurimisinstituudis. (Jeremy Pyle / TSRI teavitustöö) Kahekordne uks
Traditsioonilised opioidid - sealhulgas morfiin, tugev sünteetiline fentanüül ja hambaarstilt saadud Vicodin - toimivad kõik, seostudes närvisüsteemi opioidiretseptoritega. Nendel retseptoritel on kolm maitset: mu, delta ja kappa. Just mu-opioidiretseptori juures töötavad opioidid oma võlu, aktiveerides rakulise signaalide kaskaadi, mis käivitab nende valu leevendava toime. Neuroteaduse keeles on opioidid mu-retseptori agonistid, mitte antagonistid, mis on ühendid, mis seovad retseptorit ja blokeerivad seda, takistades raku signaalimist. Kui opioid seostub mu-opioidi retseptoriga, vähendab see lõpuks valu vahendavate närvide mahtu. See on muidugi soovitud efekt.
Kahjuks pole see veel kõik. Opioidid vabastavad ka neurotransmitterit dopamiini, mis põhjustab eufooriat ja võib põhjustada sõltuvust. Need ühendid pärsivad närvirakkude vallandamist ka üldisemalt, sealhulgas aju osades, mis reguleerivad hingamist - see võib olla ohtlik. Võtke liiga palju opioidi ja lõpetate hingamise ning surete; just see on üledoseerimine. CDC hinnangul sureb opioidi üledoosi tõttu iga päev 91 ameeriklast. Kõrvaltoimed jätkuvad kõhukinnisusest iivelduse ja tolerantsi kiire arenguni, nii et sama efekti saavutamiseks on vaja aina suuremaid annuseid.
Pikka aega arvati, et see on vaid paketttehing. Valu leevendamiseks pidite elama kõrvaltoimetega, kuna need olid mu-opioidiretseptori signaalimise tagajärg. Seejärel tuli Laura Bohn, kes pani aluse uuele valu leevendamise teadusele.
Bohn oli 1999. aastal järeldoktor Marke Caroni laboris Duke'i ülikoolis, uurides opioidiretseptori toimimist hiirtel. See oli omal ajal alusuuring - st seda ei võetud uute valuvaigistite väljatöötamise kava osana. Pigem väidab naine, et just eelarvest kärbete tegemisel võetakse silmitsi teadusega. "Te mäletate 1980ndatest aastatest, kui kõik poliitikud ütleksid:" Pannes hiire kuumale plaadile, kuidas see abi saab? "" Ütleb Bohn, kes on nüüd Florida Jupiteri Scrippsi uurimisinstituudi farmakoloog. "Noh, see aitab sellest."
Sel ajal teadsid teadlased, et opioidiretseptori signaliseerimisse on kaasatud kaks valku: G-valk ja teine, mida nimetatakse beeta-arrestiiniks. Beeta-arrestiini funktsiooni uurimiseks võttis Bohn rühma beeta-arrestiin „knockout” hiiri - loomi, keda oli geneetiliselt manipuleeritud nii, et nende keha ei sisaldanud beeta-arrestiini - ning andis neile tavaliste hiirte kontrollrühma kõrval morfiini. Oli hästi teada, kuidas hiired reageerisid morfiinile, nii et igasugune erinev reageerimine väljalülitatud hiirtele annaks vihjeid beeta-arrestiini rollile.
Kui annate neile morfiini, kipuvad tavalised hiired nähtavas rõõmus ringi jooksma. Knockout hiired seda ei teinud. "Kui me hakkasime loomi morfiiniga ravima, oli lihtsalt ilmne erinevus looduslike tüüpide ja nende vahel, kus puudus beeta-arrestiin, " ütles Bohn. “Ilmselt punktini, kus kuueaastane laps laborisse kõndis ja ütles:“ need hiired erinevad teistest hiirtest. ”” Hilisemad uuringud näitasid veelgi lootustandvamaid märke: rüüstatud hiirtel oli vähem kõhukinnisust ja hingamisdepressiooni, kui manustatud morfiini ja morfiin osutus valu leevendamiseks tugevamaks.
Järsku ilmnes, et kahe teraga mõõga hüpotees ei olnud tingimata tõene. Näis, et opioidide mõjud ei pidanud olema pakettreis - võisite mõned soovitud efektid kõrvale jätta ja teised jätta. Nagu Trevena viiul ütleb: "Beeta-arrestiini puudumisel oli morfiin parem ravim."
Peamine avastus oli see, et opioidide retseptorid ei ole sisse / välja lülitid, ”selgitab Bohn. "See ei ole" lukk ja võti ", kus võti läheb sisse ja keerab luku ning see lihtsalt avaneb." Selle asemel on retseptor nagu kahekordne aiavärav, mis võib avaneda kahele rajale, G-valgu ja beeta-arrestiinile. teed. Kasutage värava lukustamiseks morfiini ja see kiigub ühe ühikuna mõlemale teele. Muutke väravat ise, nii et beeta-arrestiini külg jäi lukustamata - nagu Bohni knockout-hiirtel - ja võite olla avatud vaid G-valgu teele ja kasutada morfiini olulisi eeliseid, millel on vähem kõrvaltoimeid.
Bohn tõdeb, et see ei pruugi alati nii olla, jagunevad kõrvaltoimed ja soovitud efektid iga retseptori korral korralikult beeta-arrestiiniks ja G-valgu signaalimiseks. Kuid "need on asjad, mida peame õppima, " ütleb ta. "See kutsub meid tagasi tagasi alusuuringutele ja füsioloogia mõistmisele."
Probleem on selles, et te ei saa ise mu-retseptori väravat muuta; mis vajaks enne sündi geneetilist manipuleerimist. Seetõttu oli vaja teistsugust võtmekomplekti: uued ravimid, G-valgu "kallutatud agonistid", mis avaks ainult värava G-valgu külje ja jätaks Pandora kahjulike kõrvaltoimete kasti turvaliselt lukku. 2004. aastal hakkas Bohn neid võtmeid otsima; temaga liituvad Trevena inimesed 2008. aastal. "Nad suundusid selle poole ravimite väljatöötamise suunas ja mina akadeemilise tee poole, " räägib Bohn. "Ma arvan, et me tuleme kõik ringi ja näeme, et jah, selleks on mingi lubadus."
1992. aastal avaldatud Vicodini eksitav reklaam (North Carolina Medical Journal, kd 53) Uus morfiin (id)
Turule jõudmise ja patsientide retseptide osas on Oliceridine praegu konkurentidest hüppeliselt ees. Kuid see pole ainus lubadust pakkuv ravim. Teine ühend, tuntud kui PZM21, näib septembris ajakirjas Nature avaldatud töö kohaselt pärssivat hingamist - mis tähendab hingamise aeglustamist või takistamist - vähemal määral kui isegi närilistel olev Oliceridine. On ka märke, et see võib olla vähem rahuldust pakkuv, st vähem sõltuvust tekitav kui traditsioonilised opioidid.
Nagu Oliceridiin, on ka PZM21 kallutatud agonistlik opioidühend, kuid sellel on erinev keemiline struktuur. San Francisco California ülikooli farmakoloogi Brian Shoichet ', kes on üks Nature uuringu autoreid, teadlased on endiselt ebaselged, kuidas nende struktuuride erinevused tingivad kahe ühendi erineva toime. "PZM21, [alitseridiin] ja teised on lisaks kliinilisele kasutamisele tööriistamolekulid, mis aitavad meil mõista sõltuvuse bioloogiat, " ütleb ta. "Koos õige farmakoloogiaga võib see tõesti laiendada meie võimalusi avastada väga uusi molekule, mis annavad väga uusi bioloogilisi mõjusid."
Muud uurimisliinid väljuvad Bohni kallutatud agonisti lähenemisest. Marylandi ülikooli farmaatsiakoolis on teadlane Andrew Coop rohkem kui kümme aastat töötanud sünteetilise opioidi nimega UMB425, kasutades täpselt vastupidist lähenemisviisi kallutatud agonistidega nagu Oliceridine ja PZM21 töötavate teadlaste poolt. Selle asemel, et kavandada konkreetsele rajale jõudmiseks üha valivamat ravimit, küsib ta: „Kuidas oleks aga minna teist teed pidi ja tabada teist sihtmärki, mis seda moduleerib?“ See lähenemisviis - ühe ravimi kasutamine mitme tabamiseks retseptorid - on tuntud kui polüfarmakoloogia. Tulemuseks on ravim, mis vähemalt närilistel leevendab valu paremini kui morfiin, vähem talutavat arengut.
Ja see on ainult valuvaigistite revolutsiooni tipp. Veel üks näide polüfarmakoloogilisest lähenemisest on Bathi ülikooli meditsiinikeemiku Stephen Husbands'i töö. Tema ühend BU08028 on struktuurilt sarnane buprenorfiiniga - ravimiga, mida kasutatakse opioidide tarvitamise häirete raviks. See toimib nii mu-opioidiretseptori kui ka notsitseptiiniretseptori juures, mis on seotud opioidiretseptoritega. Ahvidel leevendasid abikaasad BU08028 valu, põhjustamata sõltuvust, sõltuvust ega hingamise depressiooni.
Uued valuvaigistid võiksid olla alles algus. Paljusid aju retseptoreid - sealhulgas dopamiini, serotoniini ja kannabinoidi retseptoreid - saab sihtida ka kallutatud agonisti meetodil, saades ehk paremaid antidepressante või muid ravimeid. Trevena uurib juba Violini sõnul ühendit, mis toimib delta-opioidiretseptori kallutatud agonistina migreeni peavalu võimaliku ravimina. Varasemad delta-retseptoritele suunatud ravimid põhjustasid krampe, kuid Trevena ühend seda ei teinud (teooria kohaselt on krambid põhjustatud beeta-arrestiini signaalimisest).
Coop, kes loodab UMB425 testida primaatidel ja ühel päeval inimestel, ütleb, et konkurents on hea asi. "Hea, kui kõik need erinevad mehhanismid edasi saavad, " ütleb ta. "See suurendab meie võimalusi, et üks neist suudab selle ka reaalselt saavutada."
Ettevaatlik annus
Nende järgmise põlvkonna opioidide potentsiaal on suur. Kuid ravimite väljatöötamisel pole midagi tagatud. Oliceridiin võib kliinilistes uuringutes tabada mõnda ettenägematut probleemi; UMB425 võib osutuda inimestele liiga sõltuvust tekitavaks või liiga toksiliseks. Musta turu keemik võiks sünteesida ühe neist uutest ühenditest ja põhjustada regulatiivse tagasilöögi. (See pole abstraktne mure: eelmisel aastal teatas DEA ajutiselt oma kavatsusest viia Kratomi taime aktiivsed komponendid piiravasse I loendisse, järgides teateid inimestest, kes kasutavad seda taime valu või opioidsõltuvuse raviks. See võib takistada mitragüniini uuringuid) pseudoindoksüül, veel üks paljutõotav uus opioid, mis põhineb Kratomis leiduvatel ühenditel.)
Arvestades minevikus kahtlaseid lubadusi sõltuvuse ja valuvaigistavate ravimite valdkonnas, on Bohn eriti ettevaatlik, kui ta liiga kiiresti liiga palju nõudeid nõuab. "Olen selles osas väga konservatiivne, sest arvan, et peame olema väga ettevaatlikud, et mitte korrata mineviku probleeme ja müüa opiaatidele üle ega öelda, et see ei tekita sõltuvust - nagu teatud ettevõtted tegid, " ütleb ta. Tema edasine filosoofia on eeldada, et kõigil neil narkootikumidel on teatav sõltuvusrisk ja kohelda neid ettevaatusega. Samal ajal, isegi kui sõltuvus on endiselt ohtlik, kujutavad muud kõrvaltoimed kõrvaldavad ravimid siiski tohutut sammu edasi.
Bohni lähenemisviis tõstatab siiski olulise küsimuse: kas sõltuvust saab kunagi täielikult leevendada - või kaasnevad valuvaigistid alati tumedate tagajärgedega? Nende kahe lahtisidumine tundub kindlasti teaduslikult võimalik, väidab Coop, arvestades praeguseid kallutatud agonismi ja polüfarmakoloogia mudeleid. Kuid sõltuvus on mitmetahuline metsaline ja alati võiks leida uusi komponente, millest pole veel aru saadud. Maagilist kuuli ei pruugi olla, möönab Coop. "Opioidide soovimatutest mõjudest eraldamise osas on olnud mitu valet koitu, " ütleb ta, "ja praegused lähenemisviisid ei pruugi jällegi tähendada inimeste ravimist kliinikus."
Teisisõnu on vaja pisut põnevust, kuid ärge saatke morfiini veel meditsiiniliste uudishimu saali. "Arvan, et peaksime ettevaatlikult tegutsema, aga ka kasutama tohutut võimalust, " sõnab Bohn. "See on farmaatsiaarenduses tõeline võimalus."
Toimetaja märkus, 16. jaanuar 2017: Redigeerimisvea tõttu oli foto pealdises algselt kirjas, et Põhja-Carolina meditsiiniajakirjas avaldatud Vicodini reklaam avaldati 1940. Tegelikult hakkas ajakiri avaldama sellel aastal.
