Sööge halvasti ja keha jääb meelde - ja võib-olla kannavad tagajärjed lastele edasi. Viimase mitme aasta jooksul on kinnistunud tõendid näidanud, et sperma võib isa elustiiliotsuseid teadvustada ja selle pagasi järglastele üle anda. Täna räägivad teadlased kahes üksteist täiendavas uuringus, kuidas.
Kui sperma läbib meeste reproduktiivset süsteemi, hävitavad nad ja omandavad mittegeneetilise lasti, mis muudab spermat enne ejakulatsiooni põhimõtteliselt. Need muudatused ei edasta mitte ainult isa praegust heaolu, vaid võivad avaldada drastilisi tagajärgi ka tulevaste järglaste elujõulisusele.
Igal aastal sünnib abistava paljundamise meetodite tulemusel üle 76 000 lapse, millest suurem osa hõlmab teatud tüüpi in vitro viljastamist (IVF). Need protseduurid ühendavad munaraku ja seemnerakud väljaspool inimkeha ning viivad saadud viljastatud munaraku - embrüo - naise emakasse. IVF-l on mitu variatsiooni, kuid mõnel juhul, mis hõlmab meeste viljatust - näiteks ujuvad sperma -, tuleb sperma kirurgiliselt eraldada munanditest või epididümist, mis on pikk, keerdunud kanal, mis iga munandit hävitab.
Pärast seemnerakkude tootmist munandites alustavad nad ahistavat teekonda ladustamisel läbi mähiseva epididümise - mis inimese mehel on lahtiütlemise korral umbes kuus meetrit pikk. Sperma tiirleb epididümis umbes kaks nädalat; ainult selle tee lõpus on nad täielikult liikuvad. Seega, kuigi "küpse" sperma saab põhimõtteliselt ooteraku alla lasta ja on mõistlikult oodata viljastamist, tuleb munanditest ja epididüümist kitkutud sperma süstida väga peene nõelaga otse muna. Pole tähtis, mis on sperma allikas, need tehnikad on neli aastakümmet edukate protseduuride tulemusel sünnitanud terved imikud.
Kuid teadlased teavad, et geenid ei ole kogu pakett. Ühe eluea jooksul jäävad meie genoomid samaks, nagu nad algselt kirjutati. Kuid see, kuidas, millal ja miks järgitakse geneetilisi juhiseid, võivad juhendit ise muutmata järsult erineda - näiteks kõlari helitugevusega näksimine ilma juhtmestikku puudutamata. See epigeneetikaks nimetatav nähtus aitab selgitada, miks sarnases keskkonnas olevad geneetiliselt identsed isikud, näiteks kaksikud või laboratoorsed hiired, võivad ikkagi välja näha ja tegutseda väga erineval viisil. Ja sellised asjad nagu dieet või stress on võimelised meie geenide mahtu üles-alla kärpima.
Epigeneetilise tööriistakomplekti üks võimsamaid liikmeid on molekulide klass, mida nimetatakse väikesteks RNA-deks. Väikesed RNA-d suudavad varjata geneetilist teavet raku masinatest, mis täidab nende juhiseid, luues tõhusalt geene nende olemasolust.
Isa käitumise pärand võib tema lapses isegi edasi elada, kui tema epigeneetilised elemendid sisenevad embrüo. Näiteks stressi kogevatele isadele sündinud hiired võivad pärida traumaatiliste mälestuste käitumuslikke tagajärgi. Lisaks võivad hiirepojad, kelle dieedid on vähem kui soovitavad, edastada imelist metabolismi oma lastele.
Massachusettsi ülikooli meditsiinikooli biokeemia professori Oliver Rando käe all töötavad Upasna Sharma ja Colin Conine olid teadlased, kes teatasid 2016. aastal sellistest avastustest. Oma töös märkisid Sharma ja Conine, et hiirtel ebaküpsed munandite seemnerakud sisaldavad DNA-d, mis on identsed küpse spermaga, ebaküpsed spermid edastavad erinevat epigenetilist teavet. Selgub, et seemnerakkude väikesed RNA-d läbivad munandijärgse käibe, korjates isa füüsilise tervise (või selle puudumise) pärast tootmist, kuid enne kehast väljumist. Täpne pitsipeatus, kus need täiendavad väikesed RNA-d sõitma hakati, jäi aga teadmata.
Müsteeriumi lahendamiseks otsustas Sharma, kes juhtis esimest kahest uuest uuringust, jälgida väikeste RNA-de koostist hiire spermas, kuna need põgenesid munanditest ja rändasid läbi epididüümi. Tema ja ta kolleegid eraldasid hiirtest mitme erinevas vanuses spermatosoidid, sealhulgas munanditest väljuvad seemned, need, kes sisenesid epididümise varajasse ossa, ja hilisemast osast. Sharma leidis üllatusega, et paljud väikesed RNA-d paistsid varajasesse epididümisse sisenemisel ära või hävitati; siis hankis äsja vabanenud sperma tagasi epigeneetilise sisendi, mis peegeldas isa olekut, kiites täielikku komplekti selleks ajaks, kui nad hilisest epididümist lahkusid.
Väikese RNA taasasustamiseks oli ainult üks võimalik allikas: epididümi rakud - see tähendas, et väljaspool spermatosoidid edastasid teavet tulevastele põlvedele.
"[Epididymis] on kehas kõige vähem uuritud organ, " ütleb Rando, kes oli mõlemal teemal vanemautor. "Ja selgub, et see toru, millest keegi kunagi ei mõtle, mängib taastootmises keskset rolli."
Kinnitamaks, et süüdlane oli epididümis, lisas Sharma meeskond keemilise markeri epididümis olevate väikeste RNA-de komplekti ja jälgis nende migratsiooni. Nagu nad kahtlustasid, hüppasid RNA-de pisikesed saadetised epididümi rakkudest välja ja sulandusid spermaga. Seejärel kandis iga varjatud ujuja neid epigeneetilisi elemente kuni lõpliku liitumiseni munaga.
Tundus, et reproduktiivtee erinevates punktides olevatel spermadel oli sama geneetika, kuid mitte sama epigeneetika. Kas see erinevus oli piisavalt suur, et see oluliseks osutuda? Kahest uuest uuringust teist juhtinud Colin Conine kontrollis järgmisena, kas ebaküpse sperma kasutamisel oleks hiirte järglastele märgatav mõju. Tema ja ta kolleegid ekstraheerisid munanditest, varajasest epididümist ja hilisest epididümist spermat ning süstisid need munadesse. Kõik kolm spermatüüpi suutsid munarakke viljastada. Ent kui Conine kandis saadud embrüod hiire surrogaatidesse, ei saadud neist ühtegi emakasse siirdatud varajasest epididümaalsest seemnerakust - vaheetapis, kus puudub enamus väikseid RNA-sid. Võitjaks olid kimbu kõige vähem ja kõige küpsemad seemnerakud, kuid millegipärast põdesid keskmised välja, ehkki kõik nende geenid olid terved.
See tekitas kõigil asjaosalistel hämmingut. “See vahepealne katkine etapp oli tõesti uimastav, ” ütleb Rando.
Alguses mõistsid teadlased, kas nad on kuidagi eraldanud rämpsuvad spermid, mis on hukule määratud enne ejakulaadi jõudmist varasest epididümist. Kuid see ei tundunud nii: kõik kolm spermatüüpi võisid munarakke viljastada. Ainus muu seletus oli, et defekt oli ajutine. Kui see oli nii, siis võib õigete väikeste RNA-de söötmise korral varase epididümaalse sperma päästa.
Sharma oli oma töös märkinud, et kuigi munandite sperma ja hilise epididümaalse sperma epigeneetiline koormus on väga erinev, oli neil vähe ühiseid rühmi - kuid need väikesed RNA-d tõsteti seemnerakkudest sisenemisel epididümisse ja seejärel hankiti rakkudest tagasi looklev kanal. Ehkki edu vaevles, oli varajane epidüümiline flopp ainus etapp, milles need elemendid puudusid, ja ainus etapp, mis ei olnud võimeline looma siirdatavat embrüot.
Et testida, kas need konkreetsed väikesed RNA-d olid viljakuse võti, tõmbasid teadlased väikesed RNA-d hilisest epididümist välja ja süstisid need embrüotesse, mida viljastati varase epididümaalse spermaga. Nende hämmastuseks ei implanteeritud need embrüod, vaid nad said ka hiirekutsikad - eristamatuks embrüodest, mida viljastati hilises epididümaalses spermas. Varase epididüümi sperma oli puudulik, kuid mitte pöördumatult. See vihjas, et puudus ei olnud helbeke, vaid tavaline osa teekonnast läbi epidermise labürindi. Teisisõnu, küpsemise teel purustasid mehed sperma, parandades seejärel kahjustused.
"On väga veider näha, kuidas nad kaotavad [elujõulisuse] ja saavad selle tagasi, " ütleb Sharma. Ja selle edasi-tagasi kasulikkus jääb täiesti mõistatuslikuks. Kuid olenemata põhjusest on selge, et seemnerakud varieeruvad reproduktiivteede pikkuses tohutult.
George Washingtoni ülikooli spermageneetikat uuriv professor Mollie Manier, kes polnud uuringuga seotud, kiitis selle “väga põneva” uurimistöö ranget olemust. "Need paberid täiendavad tõesti meie arusaamist sellest, kuidas isad saavad oma lastele geneetilisi andmeid mitte edastada, " selgitab ta. Marylandi ülikoolis spermat uurinud professori Heidi Fisheri sõnul, kes samuti uuringutes ei osalenud, võivad need “elegantselt kujundatud” eksperimendid valgustada ka seda, kuidas epididüümi probleemid võivad põhjustada muidu seletamatuid meeste viljatuse juhtumeid.
Oma tulevases töös jätkavad Rando rühmad erinevas vanuses spermast toodetud hiirekutsikate uurimist, jälgides tähelepanelikult kõiki nende tervisega seotud pikaajalisi probleeme. Samuti loodab meeskond välja selgitada, millised väikesed RNA-d vastutavad otseselt eduka implantatsiooni eest - ja miks sisenevad spermatosoidid sellesse ebakompetentsuse perioodi.
"Seal on palju pärandit, mida me pole veel selgitanud, " ütleb Conine. “Kuid loomad pole ainult nende DNA-d.” Ent Conine hoiatab, et erinevad ei tähenda alati halvemat. Inimeste munandite ja epidermise seemnerakud on aidanud ja aitab jätkuvalt tuhandeid inimesi maailmas.
Sellega kaasneb väike hoiatus. Alles 1978. aastal sündis esimene laps edukalt IVF-protseduurist - ja ehkki sellest ajast on järel käinud tuhandeid, on see põlvkond alles noor. Seni pole põhjust kahtlustada in vitro negatiivseid tagajärgi versus loomulik viljakus; Selle elanikkonna vananemisel jätkavad teadlased tihedat jälgimist. Kuna enamus IVF-i protseduure viiakse läbi küpse spermaga, mis on hilise epididümise eemaldanud, pole Rando sellega mures.
Ja kui on ebatõenäoline, et nendes protseduurides on mõju munandite või epididümaalsete sperma kasutamisele, jääb Rando lootuseks, et edaspidine töö võimaldab teadlastel taastada vajaliku teabe, mis ebaküpsetel spermadel võib puududa. Kunagi võib epigeneetikaga tegelemine olla võtmetähtsusega abistava paljundamise tehnoloogia täiustamisel ja sperma küpsuse tagamisel.
