HIV-vaktsiini väljatöötamine on olnud segane väljakutse, mis on enamasti kaasa toonud ebaõnnestumise, kuid nüüd on teadlased tuvastanud peamised tegurid, mis võimaldavad mõnel inimesel loomulikult HIV-viirust alla suruda - töö, mis võib viia paremate vaktsiinidega nii nakkuse raviks kui ka ennetamiseks. Teadlaste arvates on nad viiruse pinnal tuvastanud olulised punktid, kus immuunsüsteem suudab edukalt rünnata HIV-i
Harvardi ülikooli erinevate sidusettevõtete ja Massachusettsi tehnoloogiainstituudi (MIT) koostöös Ragoni instituudi poolt läbi viidud uurimistöö on esitatud uues artiklis, mis avaldatakse ajakirjas Science . See põhineb uuringul, kus osales kaks väikest inimrühma, kes on loomulikult võimelised kontrollima HIVi levikut keskmisest patsiendist palju paremini.
"See, mis ravimit edasi viib, on tõesti patsientidelt õppimine, " ütleb Bruce Walker, Ragoni Instituudi direktor ja uuringu vanem autor. "See näeb kliinikus midagi sellist, mis ei sobi tavapärasele mustrile, näiteks kellelgi, kellel läheb hoolimata HIV-nakkusest tõesti hästi, see tuvastab kõrvalnähud, mis on kogu haigusprotsessi selgitamisel nii kriitilised."
Üks rühm, mida nimetatakse vireemikontrolleriteks, vähem kui viis protsenti HIV-i nakatunutest suudab hoida viiruse sisaldust veres vähem kui 2000 eksemplari milliliitri kohta mitu aastat, mõnikord aastakümneid, ilma retroviirusevastaseid ravimeid kasutamata. Eliitkontrollijatel, vähem kui ühel protsendil HIV-kandjatest, on veelgi tõhusam immuunkontroll ja nad suudavad HIV-nakkuse standardtesti abil viirust alla leevendada (50 koopiat vere milliliitri kohta). (HIV levib üldiselt kiiresti, nakatades ja hävitades immuunsussüsteemi rakke ning jättes inimese umbes kümne aasta pärast ilma retroviirusevastase ravita üha haavatavamaks.) Ragon on viieteistkümne aasta jooksul kogu maailmas otsinud umbes 1800 kontrolöri.
Varasemad uuringud tuvastasid inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) spetsiifilisi mustreid - immuunsussüsteemi funktsiooni reguleerivate rakkude pinnal geneetiliselt põhinevaid markereid -, mida seostati tõhustatud kaitsega HIV-i vastu. Kuid need HLA-markerid selgitasid vaid umbes 20 protsenti kogu toimest ja kuigi spetsiifilise HLA omamine suurendas tõenäosust, et inimene suudab viirust kontrolli all hoida, ei aidanud see umbes kolmandikul patsientidest üldse. HIV-viiruse pärssimises pidi osalema midagi muud.
Uue uurimistöö käigus vaadeldi HIV enda struktuuri, tuues välja viiruse konkreetsed osad, mille vastu immuunsussüsteem tungib, et selgitada, kuidas mõned inimesed seisavad vastu HIV levikule
HIV kogunemine nakatunud makrofaagide (teatud tüüpi valgevereliblede) pinnale. HIV-virionid on tähistatud rohelise fluorestsentsmärgisega ja seejärel vaadatud fluorestsentsmikroskoobi all. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) CC BY 2.5 kaudu) Ragoni uurimisrühm kasutas valgu molekulide kolmemõõtmeliste struktuuride andmebaasi Protein Data Bank, et saada teavet 15-st 15-st valgust, mis moodustavad HIV-i. Matemaatilise modelleerimise abil tuvastasid nad sõlmed, kus kõige rohkem valke oli ühendatud moodustavad viiruse. Nende füüsiliste punktide keerukus tähendas, et mis tahes muudatused nende sõlmede lülides avaldavad kõige olulisemat mõju viiruse toimimisele. HIV võib muudes kohtades muteeruda, et pärssida immuunsussüsteemi rünnakut, kahjustamata tõsiselt viiruse funktsiooni, kuid mitte nendes võtmesõlmedes.
Seejärel uuris uurimisrühm, kuhu sihivad HIV-i immuunsussüsteemi võtmeosa CD8 T-rakud. Selgub, et enamiku inimeste CD8 T-rakud teevad HIV-i korral juhuslikke kaadreid, tabades sageli viiruse osi, mis võivad kergesti muteeruda, et blokeerida rünnak.
Kuid vireemiliste ja eliitkontrollerite CD8 T-rakud koondavad oma rünnaku ühendatud sõlmedesse, kus viirus on rünnaku nüristamiseks kõige vähem võimeline muteeruma. Sõlmede järjestamine nende valkude ja spetsiifiliste rakkude ühenduste järgi immuunsussüsteemi sihtrühma viiruse järgi moodustas võrguskoori. Mida kõrgem on võrgupunkt, seda edukamad olid CD8 T-rakud HIV-nakkuse kontrolli all hoidmisel - HLA struktuuril ei paistnud olevat tähtsust.
Laboris lõid teadlased HIV-i versioonid, mis olid nendes võtmesõlmedes muteerunud, ja proovisid nakatada rakuliini, samamoodi leviks viirus ka patsiendi kaudu. Kuid mutatsioonid kahjustasid märkimisväärselt viiruse võimet rakke nakatada ja paljuneda.
"Usume, et need leiud võivad avaldada suurt mõju T-raku vaktsiinide väljatöötamisele, " ütleb töö kaasautor Gaurav Gaiha. Vaktsiinide väljatöötamine on HIV-uurijate seas vaidluste valdkond, sest enamik HIV-vaktsiinide uuringutest keskendub praegu antikehadele, mis on immuunsussüsteemi teine oluline osa, mitte T-rakkudele, et luua immuunkaitse nakkuste vastu.
Kui see lähenemisviis on tõepoolest loonud parema kaardi, milliseid sihtmärke HIV-nakkus tabada, on see siiski alles esimene samm, ehkki ülioluline. Järgmine on viis, kuidas leida õigeid CD8 T-rakke nendele sihtmärkidele. Kuid teadus võiks jälgida kiireid edusamme CAR-i T-rakuravi väljatöötamisel vähktõve vastu võitlemiseks.
Ragoni meeskond on juba teatanud nendest põhimõtetest lähtuva vaktsiini väljatöötamise tööst, mida hakatakse esmalt kasutama pigem raviviisina kui ennetamiseks. „Kui immuunsussüsteemi nakatada HIV-nakkuse korral, saate kohe vaadata ja vaadata, kas see on viirusekoormust vähendanud. See on immuunsussüsteemi reaalajas jälgitav seade, ”räägib Walker. "Kui need vastused on saadud, lõpetame ravi ja vaatame, kas nad suudavad [viirust] kontrolli all hoida, ja peaksime seda väga kiiresti teadma."
Gaiha usub, et see võrguanalüüsi lähenemisviis töötab sama hästi ka teiste haigustekitajatega, määrates kindlaks teraapiate ja vaktsiinide sihtimise kohad.
Uus uuring on „oluline edasiminek”, ütles San Francisco California ülikooli (UCSF) juhtiv HIV-teadlane Steven Deeks, kes selles uuringus ei osalenud. "On olnud sadu lugusid sellest, kuidas HIV-kontrollerid teevad seda, mida nad teevad, kuid väga vähesed neist on andnud tulemuseks selle, mida ma nimetaksin teostatavaks tulemuseks, ja ütleme, et kasutagem seda teavet kliinikus."
Kui HIV-viiruse õigete osade vastu saab välja töötada ravimeid, nagu seda teevad loomulikult vireemilised ja eliitkontrollijate kehad, võib pikaajaline eesmärk töötada välja viiruse vaktsiin. "Nüüd on meil olemas teraapia, mida võime potentsiaalselt kasutada, " ütleb Deeks.
